如何看待新指南的“破”与“立” 

作者：中南大学湘雅二医院 赵水平 彭道泉 于碧莲 黄贤圣

11月12日，美国心脏学会（AHA）、美国心脏病学会（ACC）及其他学术机构共同发布了《降低血胆固醇降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险指南》（以下简称“新指南”，点击下载指南）。与美国胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组第三次报告（ATP Ⅲ）和其他血脂防治指南不同，新指南不再针对血脂代谢紊乱进行“百科全书式”全面介绍，而是紧紧围绕能明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险这一主题展开，且所有指南推荐均是来自他汀相关随机对照试验（RCT）证据或基于他汀相关RCT的荟萃分析，对证据的筛选较既往指南更加严格。 

新指南要点和新颖之处

3个关键问题

新指南有针对性地围绕以下3个关键问题（Critical Question，CQ）展开。

CQ1：在二级预防中是否有证据支持明确的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）目标值？

新指南回顾了19项他汀相关RCT，结果显示，针对临床确诊ASCVD成人患者的降脂治疗，没有临床试验明确对LDL-C目标值（分别降至＜100 mg/dl或＜70 mg/dl）进行评估，同样也没有试验对上述两个LDL-C目标值进行比较。此外，亦无类似针对non-HDL-C目标值的临床评估证据。

CQ2：在一级预防中是否有证据支持明确的LDL-C和non-HDL-C目标值？

新指南回顾了6项他汀相关RCT证据，结果同样显示，在应用他汀类药物的一级预防中，没有试验对LDL-C目标值（分别降至＜100 mg/dl或＜70 mg/dl）进行评估，亦未对二者进行比较。此外，也没有类似针对non-HDL-C目标值的临床评估证据。

CQ3：在一级和二级预防中，降脂药物的有效性和安全性问题。

指南新颖之处

1、  新指南指出“4类他汀获益人群”：

1) 临床确诊ASCVD者，包括冠心病、缺血性卒中和动脉粥样硬化性外周血管疾病；

2) 原发性LDL-C≥190 mg/dl者；

3) 40~75岁糖尿病患者且LDL-C为70~189 mg/dl；

4) 无冠心病和糖尿病，但10年心血管事件风险≥7.5%且LDL-C为70~189 mg/dl的40~75岁患者。

2、  关于LDL-C和（或）non-HDL-C目标值新认识：

1) 尚无RCT支持将LDL-C和（或）non-HDL-C目标值应用于降脂治疗；

2) 针对最有可能获益人群，推荐合适强度他汀治疗，以降低ASCVD风险；

3) 无RCT支持非他汀类降脂药物能降低ASCVD风险，考虑这些药物的潜在副作用，故不常规推荐用以预防ASCVD。

3、  将全面风险评估体系应用于ASCVD一级预防：推荐应用新的汇总队列风险评估公式以评估10年心血管风险；推荐将他汀类药物明确应用于更高风险人群，后者指能最大程度从该治疗中获益的人群；无RCT证据支持他汀类药物能降低心力衰竭[纽约心功能分级（NYHA）Ⅱ~Ⅳ级]和维持性血液透析这两类高风险人群的ASCVD事件；推荐在应用他汀类药物治疗前，医生和患者须进行讨论。

4、  安全性推荐：关注RCT所发现的他汀副作用，评估治疗净效益，针对副作用的处理提供专家指导意见。

“破”“立”之间，如何把握？

“新指南仍强调胆固醇，提倡以降低LDL-C水平来防控ASCVD。”

与今年7月国际动脉粥样硬化学会（IAS）制定的《血脂异常管理全球建议》(点击下载指南)一致的是，该新指南仍强调胆固醇，尤其认定LDL-C在冠心病和其他ASCVD发病中具有中心性、致病性作用，提倡以降低血LDL-C水平来降低ASCVD风险。

对于如何降低血LDL-C水平，新旧指南一致认为改善生活方式是治疗的基石。基于广泛一致的研究证据，新指南充分肯定了他汀类药物，尤其是强化他汀治疗在降低LDL-C水平和防治ASCVD中的作用，指南提倡采用中等剂量他汀将LDL-C降低30%~50%，或强化他汀治疗将LDL-C降低50%，这在ASCVD心血管事件的一级或二级预防中发挥着中心作用。

他汀心血管保护作用的关键在于该药能有效降低胆固醇水平（非多效性所致），至于他汀降脂以外的“心血管效益”（如抗炎、抗氧化、保护内皮等），尚无确切临床证据。

“新指南在未获得明确否定证据前，取消降脂目标值似乎过于武断。”

上述两部指南均将所有类型的冠心病（包括急性冠脉综合征）患者同等对待，采用同样的强化他汀（或强化降胆固醇）治疗，均特别提醒临床医生，要注意他汀类药物长期、大剂量应用时可能出现的不良反应。

然而，新指南认为所谓的“胆固醇目标值”这一治疗理念在过去15年里备受推崇，但存在3个问题：

①  现有临床试验证据不能明确何谓确切“目标值”；

②  尚不明确将胆固醇降至更低目标值，究竟能带来多少确切的ASCVD 益处；

③  未曾评估到为达更低目标值而采用多种降脂药物（尤其是无RCT循证医学证据支持的非他汀类降脂药物）的潜在不良反应。

众多RCT表明，即使LDL-C低于80 mg/dl，LDL-C水平的降低与心血管事件发生率的下降仍存在稳定的相关性。同时，近期一些RCT及其亚组分析结果显示，将LDL-C水平进一步降至平均1.8~2.0 mmol/L（70~80 mg/dl）可使心血管事件的发生进一步减少。这些有力证据支持，目前将1.8 mmol/L（70 mg/dl）的LDL-C水平作为最佳控制目标是可以接受的。IAS专家组正是从这些RCT和亚组分析中找到LDL-C水平的目标值，而新指南在没有获得明确的否定证据之前，取消目前已被临床医生广泛接受的降脂目标值似乎过于武断。

毋庸置疑，已有众多研究表明在二级预防中应将ASCVD患者的LDL-C控制在较低水平，强化降脂治疗的观念已深入人心。尽管近15年的临床试验反复证实他汀治疗能带来临床益处，且应用大剂量他汀获益更大，他汀类药物已成为二级预防中的一线降胆固醇药物，但强化降脂治疗不应等于强化他汀治疗。新指南过分强调大剂量他汀的作用，有失偏颇。

他汀类药物降低胆固醇的作用特点是：小剂量，大作用。相反，剂量倍增，却不能带来相应的疗效倍增，反而增加了药物的毒副作用，这正是他汀单药治疗的局限性所在。从降低LDL-C疗效的角度来说，在适量他汀基础上加用其他降胆固醇药物不失为一种明智的举措。

“新指南提出不论患者基线LDL-C水平如何，仅考虑其年龄和危险分层而决定是否应给予强化他汀治疗，似乎过于激进。”

新指南提出不论患者的基线LDL-C水平如何，仅考虑其年龄和危险分层而决定患者是否应接受强化他汀治疗，这种推荐似乎过于激进。事实上，强化他汀治疗获益的大小与基线LDL-C水平相关，尽管基线LDL-C≥70 mg/dl的患者均能从他汀治疗中获益，但基线水平较低的患者获益相对较小。而且，因种族的基因多态性分布不同，东方人群的基线LDL-C水平低于西方人群。来自日本的他汀相关研究一直坚持使用小剂量他汀类药物，且都获得良好结果。我国患者的基线胆固醇水平低于欧美国家白色人种，降脂达标所需的他汀剂量大多不需药物的最大剂量。

在美国，同一种他汀的大剂量规格和常规量规格价格相同，而我国患者用最大剂量他汀的治疗成本是常规量的数倍。因此，从效价比和人群防治的角度出发，我们提倡合理应用他汀的策略是：小剂量，大覆盖。

更关键的是，所有强化他汀治疗的临床研究结果显示，数倍增量他汀确可使ASCVD事件降低值达统计学意义，但获益绝对值小，且全因死亡率并未下降。IAS专家认为，药物治疗方面的RCT往往不能在不同人群中同时开展，其受试者并不能代表普遍人群。并且，RCT多是由医药公司赞助，其主要目的是为获得药物注册，而非解决临床上的关键问题。

因此，面对同样的临床试验证据，从不同角度、关注不同细节是导致存异的关键。

①对循证的理解不同：降胆固醇是开展他汀临床试验的理论基础，他汀治疗带来的益处源于降低LDL-C，将强化降脂理解为强化他汀是偷换了概念，偏离了根本；

②关注临床试验，但不能脱离临床实际；

③大剂量他汀的价格和副作用，人种及地域差异：日本证据显示小剂量他汀有显著获益；

④关注总体结果，更应关注细节，强化他汀获益的大小与LDL-C基线水平相关；

⑤关注心脏的同时，更要关注生命，降脂治疗能减少心脏事件，但更应关注全因死亡。