HPV筛查，从细胞向分子的过渡
    中国医学科学院肿瘤医院 赵宇倩 乔友林

    高危型人乳头状瘤病毒（hrHPV）检测是国际公认的发现宫颈癌和癌前病变的有效手段。成熟的hrHPV检测方法具有灵敏度高和阴性预测值高的特点，且客观、快速、易于重复，可延长筛查间隔，提高筛查效率，大大优于细胞学和肉眼观察，是宫颈癌筛查方法从细胞形态学向分子生物学的革命性转变。今年1月，《妇科肿瘤学》（Gynecol Oncol）杂志在线发表“hrHPV检测用于宫颈癌初筛：过渡性临床指导意见”，值得一提的是，我国科研团队主导完成的宫颈癌预防研究成果被该指导意见引用，为其制定提供了支持（参考文献13和21）。过去几十年，发达国家建立了成熟的细胞学筛查体系。随着越来越多的研究证据得以发表，世界卫生组织（WHO）也推荐hrHPV检测用于宫颈癌的初筛。该指导意见对美国等发达国家由以细胞学检测为基础转向以hrHPV检测为基础的宫颈癌筛查系统过渡有很强的指导意义。虽然在一些具体操作细节（如起始年龄等），该指导意见与WHO2014年颁布的“宫颈癌综合防治：基本实践指南（第2版）”有不同，但其为美国未来宫颈癌筛查指南做出重大改变奠定了基础。考虑到hrHPV用于初筛的假阴性、检测技术的选择、不同初筛结果女性的管理方案等一系列问题仍有待深入研究，在一定时间内，hrHPV检测将作为细胞学单独筛查或联合筛查的替代方法并存于实际操作中。

    我国2005年出版的筛查指南建议经济条件中上等地区采用hrHPV结合细胞学检测；卫生资源缺乏地区采用肉眼观察。我国卫生服务资源有限，“两癌”检查项目采用细胞学或醋酸/碘染色肉眼观察检查初筛。由于漏诊率较高，且基层缺乏有资质的细胞学检测医生，这两种技术在实际应用中效果欠佳，不能满足农村宫颈癌筛查服务的需求，使我国人群筛查扩大工作遇到瓶颈。

    基于近年来低成本、快速、准确、简单的hrHPV检测技术的成功问世，我国有望建立以hrHPV检测为基础的宫颈癌筛查系统。2014年，国家卫生计生委在全国开展了54.6万农村女性HPV筛查试点项目，初次尝试hrHPV检测用于人群筛查。我国科学家也在全国范围内继续进行基于hrHPV检测的人群研究，以期为我国宫颈癌筛查指南的修订提供有力证据支持。

    循证医学证据的大量涌现，推动了指南不断更新
    ――访北京大学第三医院耿力教授

    中期指南的推出是在循证医学的基础上，与时俱进、不断更新知识体系的结果

    当前大多数国内外指南推荐细胞学检测用于宫颈癌初筛，对于美国癌症学会（ACS）、美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）等多个组织联合推出的高危HPV检测用于宫颈癌初筛中期指南的意义，耿力教授指出，随着宫颈癌的主要病因不断被认识，HPV检测方法的不断实践，一些方法已经被国外专门机构认证，例如国外用的比较多的是第2代杂交捕获试验HPV检测系统（HC2方法）。ASCCP于2006年推出的《2006宫颈上皮内瘤变或原位腺癌处理指南》中指出，当细胞学检测为意义不明的非典型鳞状细胞（ASCUS）时，推荐HC2方法进行分流，以减少阴道镜的过度使用，并避免漏诊。随着HPV检测在宫颈癌筛查中的作用越来越受到关注，欧洲开展了几项大样本前瞻性试验和队列研究，对HPV联合或单独筛查与公认的传统细胞学检测比较，发现无论单独HPV检测还是与细胞学联合使用均可提高筛查灵敏度；并且联合筛查可延长初筛后再次筛查间隔，由单独细胞学的3年延长至联合筛查的5年。此外，HPV检测为阴性的女性，随访期间宫颈上皮内瘤变Ⅱ级及以上（≥CIN2）病变发生率均较细胞学检测阴性的女性发生率低，即HPV检测为阴性的筛查方法为女性提供更多保护。但由于当时很多的大型临床研究结果还未完全公布，因此该年发表的指南中仅推荐HPV检测可联合细胞学用于30~65岁女性的宫颈癌筛查，而并不提倡采用HPV检测单独筛查。

    该中期指南的发布，是基于前期欧洲大样本临床试验结果的不断发表及美国食品与药物管理局（FDA）批准cobas HPV检测工具单独用于宫颈癌筛查，在尊重循证医学的基础上，与时俱进、不断地更新和修正指南的结果。

    关于宫颈癌筛查，我国的研究者也已经在积极探索HPV检测在宫颈癌中的作用

    在谈及我国是否有HPV检测用于宫颈癌初筛，耿力教授指出，由于国内缺这方面乏循证医学证据，过去的宫颈癌筛查主要参考国外指南。但目前国内的学者等也在积极做这方面工作。
    过去我国关于宫颈癌筛查建议以细胞学初筛为主，在细胞学检查无法实行的情况下，进行涂酸、涂碘后进行肉眼观察，在有条件情况下实行细胞学和HPV检测双筛。现在，我国中国工程院郎景和院士、中国医学科学院肿瘤医院乔友林教授正在积极开展HPV筛查宫颈癌相关的临床研究工作，期待有好的研究结果公布。
    另外，我国在2014年5月18日召开HPV和子宫颈癌筛查策略研讨会，会上也根据国外指南的更新，针对HPV检测用于宫颈癌一线初筛，HPV16/18分型检测的临床意义进行了探讨。

    通过科学研究将HPV检测结果数值与癌前病变做关联，观察其相关性

    就“宫颈癌检测的切点值把控的问题”，耿教授指出，切点值（cut off value），是根据其实验方法制定的，HPV检测的目的不是为了发现HPV感染，而是为了发现宫颈癌及癌前病变。因此针对该目的，需要制定一个界限（切点值），即通过科学研究将HPV检测结果数值与癌前病变做关联，观察其相关性，看检测值在多大以上时与＞CIN2的病变相关，该值即为该检测方法判定是否为癌前病变的切点值。例如HC2方法和cobas HPV检测等方法都有各自的切点值。

    要加大关于HPV与宫颈癌关系的科普知识宣传力度，减少不必要的恐慌

    在谈及HPV检测结果为阳性的患者沟通和管理，耿教授指出，由于网络信息发达，一些知识水平较高的女性，在网上对HPV有一些认识，但有些人由于认识不足对HPV感染产生了一定误解，认为“存在HPV感染一定患癌”，从而有很大的心理负担，也容易产生一些家庭矛盾。
    临床医生一直在工作中不断地给患者普及相关知识，更呼吁我国广泛地开展HPV与宫颈癌关系的科学普及相关工作以避免HPV感染女性产生不必要的恐慌。