研究背景

• 动脉瘤性蛛网膜下腔出血后癫痫发生率8 - 24%，分为早期发作和晚期发作 。
• 临床特征与癫痫高风险相关，早期发作与癫痫发展关联有争议，癫痫与不良认知和功能结局相关 。
• 预防性使用抗癫痫药物（ASM）证据有限，不同指南推荐不一致 。

研究方法

研究对象

• 急性动脉瘤性蛛网膜下腔出血住院成年患者，既往无癫痫发作或ASM使用史 。

PICO问题

1. 无癫痫发作史的动脉瘤性SAH住院成年患者是否使用ASM预防癫痫发作
2. 若使用ASM，选择左乙拉西坦还是苯妥英/磷苯妥英
3. 若使用ASM，选择长疗程（>3天）还是短疗程（≤3天）预防

结局指标

• 关键结局指标包括SAH后14天内早期发作、≥14天晚期发作、与ASM使用相关不良事件
• 其他重要结局指标包括死亡率、功能结局、认知结局

文献检索

• 检索日期为1946年1月1日至2020年7月10日，使用PubMed、Medline等数据库，2020年7月10至2024年9月24日进行补充检索 。

文献筛选与数据提取

• 两名研究者独立筛选文献，通过DistillerSR软件进行，采用标准化工具提取数据，分为随机对照试验和非随机研究 。

偏倚风险与证据确定性评估

• 随机试验采用Cochrane偏倚风险2（RoB - 2）工具，非随机研究采用ROBINS - I工具评估偏倚风险 。
• 使用GRADEpro GDT软件根据GRADE方法评估证据确定性 。

统计分析

• 以结局为基础进行分析，采用相对危险度（RR）分析二分类数据，采用均差或标准化均差分析连续数据，应用随机效应模型进行荟萃分析，以Revman 5.4软件进行分析并呈现在森林图中 。

推荐意见制定

• 使用GRADEPro GDP软件评估判断，最终推荐基于PICO重要性、证据确定性和置信水平、干预措施利弊平衡、患者价值观及可行性等因素，需全体成员达成共识 。

研究结果与推荐

PICO 1：是否使用ASM预防癫痫发作

• 结果：在预防早期发作、晚期发作、不良事件、死亡率和功能结局方面，使用与不使用ASM无显著差异，证据质量低 。
• 推荐：鉴于利弊不确定，建议可使用或不使用预防性ASM，为有条件推荐，证据质量低，临床可考虑对高风险患者使用ASM，脑电图结果也可指导预防决策，需开展大规模随机对照试验并规范研究方案 。
• 研究情况：仅两项非随机研究，数据有限
• 推荐补充：短期（如至动脉瘤夹闭或最多 3 天）ASM 预防，用于高风险患者
• 监测：可用连续 EEG 监测指导，出现高风险模式可考虑使用

PICO 2：使用左乙拉西坦还是苯妥英/磷苯妥英

• 结果：苯妥英/磷苯妥英预防早期发作效果较好，左乙拉西坦导致神经功能恶化风险较低，不良事件、死亡率和晚期发作方面二者无显著差异，证据质量极低到低 。
• 推荐：建议在动脉瘤性SAH患者中使用左乙拉西坦或苯妥英/磷苯妥英进行预防性治疗，为有条件推荐，证据质量极低。由于左乙拉西坦安全性好、药物相互作用少，通常更受青睐。未来研究应评估更高剂量左乙拉西坦或开展血药浓度监测 。
• 药物比较：多数倾向左乙拉西坦，而非苯妥英/磷苯妥英
• 原因：苯妥英不良反应风险高，可能影响功能结局
• 剂量：左乙拉西坦初始 500 mg 每日两次，可考虑更高维持剂量

PICO 3：长疗程还是短疗程预防

• 结果：长疗程使用ASM可能降低癫痫风险，但可能增加不良反应风险 。
• 推荐：因利弊不确定，建议个性化选择长短疗程，为有条件推荐，证据质量中等 。
• 研究问题：成人无临床或脑电图癫痫发作史的动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者，使用抗癫痫药物时，应采用长疗程（>3 天）还是短疗程（≤3 天）预防
• 不同疗效评估
  • 早期癫痫发作：
    • RCT：一项小样本RCT对比左乙拉西坦3天疗程与直至出院的长疗程，组间院内癫痫发作无差异，长疗程组因镇静停药多，研究因入组慢提前终止，效力不足
    • 非RCT1：回顾性研究对比短疗程左乙拉西坦与长疗程苯妥英/磷苯妥英，左乙拉西坦组院内和晚期癫痫发作更多，可能因给药方案剂量低影响结果
    • 非RCT2：另一回顾性研究对比3天与数周的苯妥英/磷苯妥英疗程，短疗程超敏反应减少，院内和长期癫痫发作频率无增加
    • 总体：一项非RCT数据支持长疗程，小样本RCT不支持任一疗程
  • 晚期癫痫发作：
    • 非RCT：一项非RCT对比短、长疗程苯妥英/磷苯妥英预防晚期癫痫，疗程对预防晚期癫痫无影响
  • 不良事件：
    • 非RCT：一项非RCT对比3天与直至出院的苯妥英/磷苯妥英疗程，短疗程预防不良事件有显著差异
  • 死亡率：
    • 非RCT：一项非RCT对比左乙拉西坦短疗程与苯妥英/磷苯妥英长疗程，两疗程死亡率无差异
  • 神经功能结局：
    • RCT：一项小样本RCT对比左乙拉西坦短、长疗程，短疗程组神经功能结局更好
• 证据确定性：总体证据确定性为中度，因RCT数据非常有限，理想（癫痫预防、死亡率）和不理想（不良事件）效应量均较小
• 推荐意见：由于抗癫痫药物短、长疗程预防的获益和危害不确定，建议成人动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者使用抗癫痫药物预防时，治疗决策个体化（有条件推荐，中等质量证据）
• 专家指导：
  • 除非脑电图或临床特征提示持续癫痫发作风险或脑电图高风险表现，一般倾向短疗程（≤3天）
  • 无癫痫发作患者预防性抗癫痫药物疗程不应超过3天
• 理由：
  • 非RCT有证据支持左乙拉西坦或苯妥英/磷苯妥英长疗程预防，但也有数据表明短疗程可减少苯妥英/磷苯妥英相关不良事件
  • 仅一项小样本RCT支持左乙拉西坦短疗程改善神经功能结局，但研究提前终止
  • 需要更大规模、控制良好、有脑电图评估、药物治疗监测和全面不良事件监测的试验
• 推荐补充：
  • 短疗程使用，之后可用 EEG 监测指导
  • 持续使用：有高风险 EEG 特征可延长疗程
  • 停药：无发作或高风险 EEG 表现，不建议超过 3 天
  • 出院后：确诊发作患者，出院后继续治疗并随访

森林图信息

早期癫痫对比

• 对比ASM与非ASM，汇总效应风险比RR=0.72（95%CI 0.37 - 1.41），跨越无效线，无统计学意义

不良反应对比

• 对比ASM与非ASM，汇总效应RR=4.09（95%CI 0.94 - 17.81），跨越无效线，接近有统计学意义边界

不良预后对比

• 对比ASM与非ASM，汇总效应RR=1.36（95%CI 0.41 - 4.48），跨越无效线，无统计学意义

LEV与PHT早期癫痫对比

• 汇总效应RR=2.46（95%CI 1.09 - 5.55），位于无效线右侧，支持PHT

LEV与PHT神经结局对比

• 汇总效应RR=0.84（95%CI 0.23 - 3.01），置信区间跨无效线，无统计学意义

短、长疗程ASM早期癫痫对比

• 汇总效应RR=2.45（95%CI 1.19 - 5.03），完全位于无效线右侧，支持长疗程ASM

短、长疗程PHT晚期癫痫对比

• 汇总效应RR=0.81（95%CI 0.24 - 2.78），置信区间跨无效线，无统计学意义

短、长疗程PHT不良事件对比

• 汇总效应RR=0.06（95%CI 0.01 - 0.29），完全位于无效线左侧，支持短疗程PHT

短疗程左乙拉西坦（LEV）与长疗程苯妥英（PHT）对比

• 研究：Murphy - Human 2011
• 风险比：0.90 [0.51, 1.60]
• 总体效应检验：Z = 0.35 (P = 0.73)

延长疗程 LEV 与短疗程 LEV 对比

• 研究：Human 2018
• 风险比：1.38 [1.02, 1.86]
• 总体效应检验：Z = 2.07 (P = 0.04)

确定性评估

早期癫痫

• 随机试验（1 项研究）：高确定性（⊕⊕⊕⊕）
• 非随机研究（2 项研究）：低确定性（⊕⊕○○）

晚期癫痫

• 非随机研究（1 项研究）：高确定性（⊕⊕⊕⊕）

不良事件

• 非随机研究（1 项研究）：高确定性（⊕⊕⊕⊕）

死亡率

• 非随机研究（1 项研究）：高确定性（⊕⊕⊕⊕）

随访时改良 Rankin 评分 0 - 2

• 随机试验（1 项研究）：中度确定性（⊕⊕⊕○）

研究需求

• 开展前瞻性随机试验评估短、长疗程在癫痫预防和临床/经济结局方面的差异
• 开展前瞻性研究调查抗癫痫药物治疗脑电图癫痫发作情况
• 研究确定预测长期或持续癫痫预防需求的潜在危险因素
• 补充抗癫痫药物预防的适当给药或滴定数据
• 开展研究检测抗癫痫药物暴露对神经和认知结局的影响

结论

• 证据质量低，缺乏有力推荐
• 需更多随机对照试验和比较有效性研究
• 需要更多关于长期影响的数据