发病率与流行病学

• 世界卫生组织将CLL和小淋巴细胞淋巴瘤视为单一实体
• 欧洲CLL发病率为4.7/10万
• 诊断时中位年龄70岁，男性患病率约为女性两倍
• 西方国家CLL死亡率从20年前的2.0/10万降至2018 - 2022年的1.0/10万

诊断、病理和分子生物学

诊断

• CLL：通过流式细胞术免疫表型分析，确认存在≥5×10⁹/L表达CD19、CD5和CD23的克隆性B淋巴细胞
• SLL：占约5%的病例，缺乏显著白血病表现（<5×10⁹/L克隆性B细胞），有继发淋巴组织受累
• MBL：分为CLL/SLL型MBL（<5×10⁹/L且≥0.5×10⁹/L）和低计数CLL型MBL（<0.5×10⁹/L），CLL/SLL型MBL每年约1%发展为需要治疗的CLL，低计数MBL通常不发展为明显CLL

生物标志物指导的CLL患者分层

• IGHV基因SHM状态
  • 分为IGHV未突变（U - CLL）和IGHV突变（M - CLL），U - CLL疾病进展快，M - CLL疾病进展缓慢
  • 推荐在一线治疗前按照ERIC建议确定所有CLL患者的IGHV基因SHM状态
• TP53基因异常
  • 定义为17p13上TP53基因位点缺失或TP53基因突变
  • 推荐在每线治疗前通过FISH和NGS按照ERIC建议确定所有CLL患者的TP53异常
• 其他基因组异常
  • 除TP53外的基因异常与CLL患者临床结局相关，但现有证据不充分，不建议常规检测
  • 复杂核型（CK）与不良预后相关，但证据不足，不建议在临床试验外治疗前评估CK

分期和预后评分

• 改良Rai分类：定义五个不同阶段和三个预后亚组
• Binet分期系统：欧洲常用，区分三个亚组
• 无症状早期患者（Binet A或Binet B）无需进一步风险评估
• SLL采用卢加诺分类系统分期，风险评估和治疗指征与CLL相同

治疗需求

• 符合iwCLL指南定义的活动性疾病才需要治疗
• 治疗前评估包括病史、体格检查、实验室检查和影像学检查
• 符合以下至少一项标准才应开始治疗
  • 进行性骨髓衰竭
  • 巨大淋巴结或进行性/有症状的淋巴结病
  • 巨大或进行性/有症状的脾肿大
  • 进行性淋巴细胞增多
  • 自身免疫并发症
  • 有症状或功能性结外受累
  • 疾病相关症状

主动监测期间的综合管理

感染预防

• 疫苗接种
  • 建议接种肺炎球菌、水痘带状疱疹和乙肝疫苗
  • 按国家建议接种季节性病毒疫苗
  • 不建议使用活疫苗
• 抗菌预防：一般不推荐
• 免疫球蛋白替代治疗：适用于有反复感染且总IgG < 4 g/L的患者

继发性癌症预防和生活方式

• 告知患者癌症预防筛查的可用性并鼓励参与
• 强调戒烟和防晒的重要性
• 考虑对有皮肤癌风险的患者进行定期皮肤评估

自身免疫性血细胞减少症（AIC）管理

• 自身免疫性溶血性贫血：有wAIHA且CLL未达治疗标准，先进行免疫抑制治疗
• 冷凝集素病：保暖，一线使用利妥昔单抗单药治疗
• 免疫性血小板减少症（ITP）：一线治疗用类固醇或静脉注射Ig，利妥昔单抗有效，难治病例可考虑脾切除术
• 其他自身免疫表现：治疗方法同AIHA

心理影响、支持和生活方式

• 医生应根据疾病动态和临床行为调整随访时间
• 鼓励患者采取健康生活方式
• 维生素D和其他补充剂对预防疾病进展的益处不确定，不建议常规使用
• 患者协会可提高患者CLL相关知识水平，提供支持和归属感

一线治疗

• 治疗选择考虑因素
  • 生物学特征：TP53 畸变、IGHV 突变状态
  • 患者因素：患者偏好、ECOG 体能状态、合并症
  • 治疗相关因素：治疗持续时间、给药方式、毒性、药物相互作用
  • 特殊情况：肾功能损害、肝功能障碍、联合用药时需调整剂量
• 治疗方案分类
  • 有限疗程治疗
    • 方案组成：BCL - 2 拮抗剂维奈克拉（venetoclax）联合共价 BTK 抑制剂或/和 CD20 抗体奥滨尤妥珠单抗（obinutuzumab）
    • 优势：诱导深度缓解、减少耐药克隆出现、降低长期毒性
    • 疗效数据
      • CLL14 研究：维奈克拉 + 奥滨尤妥珠单抗 vs CT 方案，PFS 和无治疗间隔更优
      • CLL13 研究：维奈克拉 + 奥滨尤妥珠单抗 + 伊布替尼等方案 5 年 PFS 更高
      • 维奈克拉 + 伊布替尼在多项研究中显示高疗效
      • 阿卡拉布替尼 + 维奈克拉 ± 奥滨尤妥珠单抗 36 个月 PFS 有优势
    • 推荐意见
      • 有靶向治疗选择时，不推荐 CIT（FCR、BR、苯丁酸氮芥 + 奥滨尤妥珠单抗）
      • 无 TP53 畸变的 CLL 患者，优先选择有限疗程靶向治疗
      • 联合治疗方案选择需综合考虑多种因素，有 IGHV 突变患者避免连续治疗
  • 持续治疗
    • 共价 BTK 抑制治疗
      • 疗效：在 IGHV 突变和未突变亚组均有效，优于 CIT
      • 二代共价 BTK 抑制剂：如阿卡拉布替尼、泽布替尼，更具选择性，毒性更低
      • 研究数据
        • RESONATE - 2 研究：伊布替尼 PFS 优于苯丁酸氮芥
        • ELEVATE - TN 研究：阿卡拉布替尼 + 奥滨尤妥珠单抗 PFS 高，但毒性增加
        • SEQUOIA 试验：泽布替尼持续治疗 5 年 PFS 率 76%
      • 推荐意见：新患者持续治疗优先选择阿卡拉布替尼和泽布替尼；伊布替尼控制良好者可不更换
    • 非共价 BTK 抑制剂：吡托布鲁替尼（pirtobrutinib）在一线试验有疗效，但未获批
    • 心血管评估：启动 BTK 抑制剂治疗前进行心血管评估；有室性心律失常或未控制心力衰竭者避免使用；有心血管疾病或需抗凝治疗时，优先使用 BCL - 2 抑制剂
  • TP53 破坏患者治疗
    • 靶向治疗效果：BTK 抑制剂有效，二代 BTK 抑制剂因安全性更优应优先选择
    • 联合治疗疗效
      • 维奈克拉 + 伊布替尼：CAPTIVATE 研究 5.5 年 PFS 30%
      • 泽布替尼 + 维奈克拉：SEQUOIA 研究 3 年 PFS 率 88%
      • 三药联合方案在高危患者中有较好结果
    • 推荐意见
      • 除非共同决策偏好有限疗程治疗，否则建议持续治疗
      • 能耐受感染风险的 TP53 破坏患者，三药联合可能增加无治疗间隔益处

复发/难治性疾病治疗

治疗选择考虑因素

• 既往治疗类型、缓解持续时间、停药原因
• 不良生物学特征（TP53 畸变、IGHV 状态）
• 患者年龄、合并症、偏好、药物可及性、给药便利性

不同复发情况治疗方案

• CIT治疗后复发
  • 有可用靶向疗法，不建议再用化疗
  • 推荐维奈克拉 + 利妥昔单抗或第二代共价BTK抑制剂（如阿卡拉布替尼、泽布替尼）
• 共价BTK抑制剂治疗后复发
  • 疾病进展：换用维奈克拉方案或非共价BTK抑制剂吡托布鲁替尼
  • 因不良反应停药后复发：可用原药或其他共价/非共价BTK抑制剂
  • 维奈克拉：cBTKi治疗失败后总缓解率70% - 80%
  • 吡托布鲁替尼：cBTKi预处理患者缓解率69%，中位无进展生存期14个月
• 维奈克拉限时治疗后复发
  • 有持久缓解患者可再用维奈克拉方案，尤其是维奈克拉 + 利妥昔单抗
  • 无维奈克拉使用史，复发时可用共价BTK抑制剂；否则选非共价BTK抑制剂
  • 治疗间隔超2年，再治疗更有效；早期复发需换药物类别
  • 维奈克拉 + 奥滨尤妥珠单抗未获批用于复发疾病；维奈克拉 + 伊布替尼等未获批，但数据有前景

双重暴露和双重难治性疾病

双重暴露

• 接受过BTK和BCL - 2抑制剂治疗，非因进展停药，可再用任一类药物

双重难治性

• 首选非共价BTK抑制剂吡托布鲁替尼；无法获取时，可用艾代拉里斯 + 利妥昔单抗
• 考虑异基因干细胞移植，用吡托布鲁替尼或艾代拉里斯 + 利妥昔单抗作为移植桥接
• 推荐参加新型药物临床试验

单一难治性双重暴露

• 可再用非难治类药物或换用吡托布鲁替尼

里希特转化（RT）管理

诊断

• 病理检查（理想为切除活检）确诊，排除加速性CLL等
• 评估克隆关系和del(17p)/TP53畸变

治疗

• 克隆无关RT - DLBCL：按新发DLBCL治疗
• 克隆相关疾病：首选临床试验
• RT - cHL：按cHL指南治疗
• 加速性CLL：按CLL治疗
• 未明确克隆关系：CIT方案为默认选择，但疗效有限，首选临床试验
• 靶向和免疫治疗：部分药物有一定疗效
• 符合条件患者考虑造血干细胞移植

推荐意见

复发难治性CLL

• 维奈克拉 + CD20抗体限时治疗或第二代共价BTK抑制剂持续治疗为首选
• 伊布替尼不耐受患者用阿卡拉布替尼、泽布替尼或维奈克拉方案
• 共价BTK抑制剂治疗进展患者换维奈克拉方案或非共价BTK抑制剂
• 维奈克拉限时治疗后复发，根据情况考虑共价BTK抑制剂或再用维奈克拉
• 双重难治性CLL用吡托布鲁替尼或艾代拉里斯 + 利妥昔单抗，可作为移植桥接；推荐参加临床试验
• 双重难治性CLL患者避免中断治疗

RT - DLBCL

• 评估克隆关系，新发DLBCL按DLBCL指南治疗
• 尽可能参加临床试验
• 非临床试验，CIT为标准方案
• 缓解且身体状况好的克隆性RT - DLBCL患者考虑异基因干细胞移植巩固