背景与目标

• 背景：老年急性髓系白血病（AML）患者的治疗推荐受疾病风险因素、合并症、患者目标及治疗风险收益影响
• 目标：为患者、临床医生及其他卫生专业人员提供老年AML管理决策支持

纳入与排除标准

• 纳入标准
  • 新诊断的原发性、治疗相关及继发性AML（非复发或难治性）
  • 年龄≥55岁
  • 接受明确的抗白血病治疗
  • 参与随机对照试验（优先）和非随机研究
  • 研究至少包含20例患者
• 排除标准
  • 急性早幼粒细胞白血病
  • 与唐氏综合征相关的髓系肿瘤
  • 超过75%患者不符合纳入标准或结果未单独报告的研究

推荐意见

• 推荐强度：分为强推荐（“指南小组推荐”）和条件推荐（“指南小组建议”）
• 具体推荐
  • 对于适合抗白血病治疗（ALT）的新诊断老年AML患者，推荐ALT而非最佳支持治疗
  • 对于适合强化ALT的新诊断老年AML患者，建议常规诱导和缓解后治疗优于低甲基化剂（HMA）或小剂量阿糖胞苷（LDAC）单药诱导和缓解后治疗；建议常规诱导和缓解后治疗或HMA/LDAC联合维奈克拉治疗
  • 对于经至少一个周期常规诱导治疗后缓解且不适合异基因造血干细胞移植（allo - HCT）的老年AML患者，推荐缓解后治疗
  • 对于适合ALT但不适合常规诱导和缓解后治疗或HMA联合治疗的新诊断老年AML患者，建议阿扎胞苷单药优于LDAC单药；建议5天地西他滨单药优于10天地西他滨单药；建议HMA联合维奈克拉优于HMA单药；建议LDAC联合维奈克拉优于LDAC单药
  • 对于适合ALT但不适合常规诱导和缓解后治疗的携带异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变的新诊断老年AML患者，建议阿扎胞苷联合依维替尼优于阿扎胞苷单药；建议HMA联合依维替尼或HMA联合维奈克拉
  • 对于适合ALT但不适合常规诱导和缓解后治疗的携带IDH2突变的新诊断老年AML患者，建议阿扎胞苷单药优于阿扎胞苷联合恩西地平；建议HMA联合维奈克拉优于HMA联合恩西地平
  • 对于接受HMA/LDAC诱导和缓解后治疗有反应的老年AML患者，建议持续治疗直至进展或出现不可接受的毒性
  • 对于携带FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变的新诊断老年AML患者，建议ALT联合FLT3抑制剂
  • 对于初始ALT有反应、首次缓解期适合allo - HCT且预后不良的新诊断老年AML患者，建议allo - HCT
  • 对于不再接受ALT的老年AML患者，建议提供红细胞输血

新诊断可接受强化治疗（ALT）患者的治疗选择

与最佳支持治疗对比

• 推荐对新诊断且适合ALT的老年AML患者提供ALT而非仅最佳支持治疗（基于中等确定性证据的强烈推荐）

诱导及缓解后治疗方案对比

• 对于适合强化ALT的新诊断老年AML患者，建议采用常规诱导及缓解后治疗而非HMA或LDAC单药诱导及缓解后治疗（基于低确定性证据的条件推荐）
• 对于适合强化ALT的新诊断老年AML患者，建议常规诱导及缓解后治疗或HMA/LDAC为基础的诱导及缓解后治疗联合维奈克拉（基于极低确定性证据的条件推荐）
• 备注：有利细胞遗传学或分子突变患者及能接受长时间住院者可能更适合常规治疗；年龄较大（≥70岁）、不良细胞遗传学或分子突变患者及希望避免住院者可能更适合HMA/LDAC联合维奈克拉治疗

证据总结

• 21项研究（3项RCT和18项NRS），涉及1099名≥60岁老人（3项RCT）和6770名老人（18项NRS）

获益

• 常规治疗与HMA/LDAC单药相比，可能降低长期随访死亡风险、提高CR率、减少12个月及长期复发风险
• 常规治疗与HMA/LDAC联合维奈克拉相比，可能降低1年死亡风险、增加接受异基因造血干细胞移植（allo - HCT）可能性

危害与负担

• 常规治疗与HMA/LDAC单药相比，可能增加住院时间、多器官衰竭和败血症风险
• 常规治疗与HMA/LDAC联合维奈克拉相比，证据不确定，可能增加1个月死亡风险、降低CR率、增加住院时间

其他考虑因素

• 患者可能更看重生存而非严重毒性，但存在个体差异
• 常规治疗可接受性高，但资源需求差异大，对健康公平性影响复杂
• 常规治疗可行性高，但地区基础设施差异可能有影响

结论与研究需求

• 常规治疗对适合患者可能有净获益，但与HMA/LDAC联合维奈克拉相比无明显优势
• 强调共同决策和个体化治疗
• 需研究HMA/LDAC联合维奈克拉治疗，明确常规治疗适合标准，评估关键结局和未充分测量结局

常规诱导治疗至少1周期缓解后患者的治疗选择

推荐建议

• 对于常规诱导治疗至少1周期缓解且不适合allo - HCT的老年AML患者，推荐缓解后治疗而非无额外治疗（基于低确定性证据的强烈推荐）

证据总结

• 4项RCT，涉及874名平均年龄68.16岁老人

获益

• 缓解后治疗与无额外治疗相比，可能降低12个月死亡率、增加生存时间、提高无病生存率、减少复发、增加复发时间

危害与负担

• 缓解后治疗可能增加3/4级肺炎等不良事件、降低生活质量（QoL）和功能状态

其他考虑因素

• 患者更看重缓解，多数看重生存和防复发，但存在个体差异
• 成本效益不是主要影响因素，公平性有差异但非决定性因素
• 缓解后治疗可行性和可接受性高，但数据对不同风险患者适用性有限，不推荐吉妥珠单抗奥佐米星单药作为缓解后治疗

结论与研究需求

• 推荐缓解后治疗，因其获益大于危害
• 需高确定性证据比较标准化缓解后治疗方案

适合ALT但不适合常规诱导及缓解后治疗患者的治疗选择

推荐建议

• 建议阿扎胞苷单药而非LDAC单药（基于低确定性证据的条件推荐）
• 建议5天地西他滨单药而非10天地西他滨单药（基于低确定性证据的条件推荐）
• 建议HMA联合维奈克拉而非HMA单药（基于中等确定性证据的条件推荐）
• 建议LDAC联合维奈克拉而非LDAC单药（基于低确定性证据的条件推荐）
• 无吉妥珠单抗奥佐米星与其他方案对比证据，未作推荐

证据总结

• 47项研究（30项RCT和17项NRS），5项RCT和2项NRS用于推荐

获益

• 阿扎胞苷单药与LDAC单药相比，LDAC无明显获益
• 10天地西他滨与5天地西他滨相比，获益微小
• HMA联合维奈克拉与HMA单药相比，可能降低12个月死亡率、提高CR率、改善QoL等
• LDAC联合维奈克拉与LDAC单药相比，可能降低30天死亡率、降低长期死亡率、改善QoL等

危害与负担

• LDAC与阿扎胞苷相比，可能降低CR率、增加死亡率和肺炎风险
• 10天地西他滨与5天地西他滨相比，可能增加30天死亡率和感染风险
• HMA联合维奈克拉与HMA单药相比，可能有未捕获的临床相关毒性
• LDAC联合维奈克拉与LDAC单药相比，可能有未捕获的临床相关毒性，但可管理

其他EtD标准及考虑因素

• 患者优先考虑因素：多数新诊断符合替代治疗（ALT）但不适合传统诱导和缓解后治疗的老年AML患者，可能优先考虑降低死亡率和提高完全缓解（CR）率，而非其他结果，如严重毒性；患者对生活质量（QoL）和身体功能的重视程度存在差异
• 成本和成本效益：不同环境下治疗成本差异大，患者自付费用不同，成本和成本效益对建议影响不大
• 公平性：不同环境下，应受公平对待群体获得治疗的机会差异显著，公平性对建议无重大影响
• 可接受性
  • 阿扎胞苷比低剂量阿糖胞苷（LDAC）更易接受，10天地西他滨比5天地西他滨可接受性可能更低
  • 去甲基化药物（HMA）联合维奈克拉对多数利益相关者可能可接受，HMA单药治疗可考虑用于体弱或希望避免额外毒性和住院风险的患者
  • LDAC联合维奈克拉对所有利益相关者可能可接受，但某些情况下可接受性可能受限
• 可行性
  • LDAC与阿扎胞苷相比，实施可行性因医疗环境而异，10天与5天地西他滨比较也是如此

结论和研究需求

• 推荐建议：对于符合ALT但不适合传统诱导和缓解后治疗的新诊断老年AML患者，建议阿扎胞苷优于LDAC，5天地西他滨优于10天地西他滨，HMA联合维奈克拉优于HMA单药治疗，LDAC联合维奈克拉优于LDAC单药治疗
• 具体推荐理由
  • 推荐4a：LDAC缺乏益处且有中度危害，阿扎胞苷效果平衡可能更优
  • 推荐4b：10天地西他滨有小但重要的危害，5天地西他滨效果平衡可能更优
  • 推荐4c：HMA联合维奈克拉有益处，效果平衡可能更优，但TP53突变AML患者效果需进一步研究
  • 推荐4d：LDAC联合维奈克拉有益处，效果平衡可能更优，可接受性可能高，但可行性因医疗环境而异
• 研究需求
  • 评估联合治疗的疗效和安全性，包括HMA或LDAC与其他药物的联合
  • 进一步研究不同风险或年龄亚组的治疗效果差异

特定基因突变患者的治疗建议

问题提出

新诊断有可操作/可靶向突变、符合ALT但不适合传统诱导和缓解后治疗的老年AML患者，应接受HMA单药治疗、HMA联合维奈克拉、HMA联合维奈克拉和额外靶向治疗、HMA联合靶向治疗还是靶向治疗单药？

推荐建议

• 推荐5a：IDH1突变患者，建议阿扎胞苷联合依维替尼优于阿扎胞苷单药治疗
• 推荐5b：IDH1突变患者，建议使用阿扎胞苷联合依维替尼或HMA联合维奈克拉
• 推荐5c：IDH2突变患者，建议阿扎胞苷单药治疗优于阿扎胞苷联合恩西地平
• 推荐5d：IDH2突变患者，建议HMA联合维奈克拉优于HMA联合恩西地平

证据总结

• 2项随机对照试验（RCT）为相关问题提供信息

益处

• 推荐5a：阿扎胞苷联合依维替尼可能增加CR或CR伴不完全血液学恢复（CRi），降低死亡率，提高QoL，减少复发和严重毒性
• 推荐5b：阿扎胞苷联合依维替尼与HMA联合维奈克拉相比，可能增加CR/CRi，降低死亡率，提高QoL等，但益处较小
• 推荐5c：阿扎胞苷联合恩西地平可能增加CR/CRi，降低12个月死亡率，增加生存时间，但益处较小
• 推荐5d：阿扎胞苷联合恩西地平与HMA联合维奈克拉相比，益处较小

危害和负担

• 各推荐中，联合治疗与单药治疗或其他联合治疗相比，危害大多被认为是轻微但重要的

其他EtD标准及考虑因素

• 价值观和偏好：多数患者可能优先考虑降低死亡率和增加CR/CRi，治疗方式符合患者对减少住院负担的需求
• 成本效益：难以评估，不是影响建议的主要因素
• 公平性：不同群体获得治疗的机会不同，不是决定建议的关键因素
• 可接受性：依维替尼和恩西地平口服给药可提高可接受性，但某些情况下可能受限，阿扎胞苷联合恩西地平与阿扎胞苷联合维奈克拉相比，可接受性可能更低
• 可行性：受IDH突变检测、监测要求和药物可用性等因素影响，因医疗基础设施和支持性护理获取情况而异

结论和研究需求

• 建议阿扎胞苷联合依维替尼优于阿扎胞苷单药治疗，以及阿扎胞苷联合依维替尼或HMA联合维奈克拉用于IDH1突变患者；建议阿扎胞苷单药治疗优于阿扎胞苷联合恩西地平，HMA联合维奈克拉优于HMA联合恩西地平用于IDH2突变患者
• 需要高确定性证据来明确治疗方案的比较效果和安全性，未来研究应评估长期生存、缓解持续时间、QoL和关键毒性的发生率及管理

治疗反应后持续治疗建议

推荐建议

对于接受HMA或LDAC诱导和缓解后治疗并取得缓解的老年AML患者，建议持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性，而非在有限周期后停止治疗

证据总结

系统评价纳入2项观察性研究，涉及70名老年患者

益处

持续治疗可能降低12个月死亡率，增加生存时间，临床专家认为持续缓解后治疗有益，患者小组也认为只要副作用轻微，持续治疗可接受

危害和负担

持续治疗的主要危害是严重毒性，但多数患者经历的是轻度可管理的毒性，个别患者可能有严重毒性

推荐

• 对于接受低甲基化药物（HMA）或小剂量阿糖胞苷（LDAC）诱导和缓解后治疗获得缓解的老年 AML 患者，持续治疗至进展或不可接受毒性可能优于有限周期治疗后停药

证据总结

• 考虑患者价值观和偏好、证据确定性低等因素，专家组认为继续治疗效果可能更优

结论与研究需求

• 需进一步研究确定可安全停药的患者，现有前瞻性临床试验正在探索该问题

FLT3 突变老年 AML 患者治疗

推荐

• 对于新诊断有 FLT3 突变的老年 AML 患者，美国血液学会（ASH）指南小组建议阿糖胞苷（ALT）联合 FLT3 抑制剂优于单用 ALT（基于低确定性证据的条件性推荐）

证据总结

• 5 项研究（3 项随机对照试验（RCT）和 2 项非随机研究（NRS）），共 729 名参与者，平均年龄 65.2±10.3 岁，男性占 52%，95.9%有 FLT3 - ITD 突变

益处

• 不同 FLT3 抑制剂联合治疗可能降低死亡率、增加生存率、提高完全缓解（CR）/血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRi）率和异基因移植比例

危害与负担

• 联合治疗可能增加死亡率和严重毒性，但证据确定性低，且不同 FLT3 抑制剂毒性特征不同

其他考虑

• 多数患者更看重降低死亡率等益处，资源使用、健康公平性对推荐影响有限，FLT3 抑制剂门诊使用方便，可行性因地区而异

结论与研究需求

• 联合治疗可能有净益处，但主要适用于接受传统诱导和缓解后治疗的患者，需进一步研究不同 FLT3 抑制剂的有效性和安全性

可进行异基因造血干细胞移植（allo - HCT）的老年 AML 患者治疗

推荐

• 对于初始 ALT 治疗有效、首次缓解期适合 allo - HCT 且分子和核型特征预后不良的老年 AML 患者，ASH 指南小组建议进行 allo - HCT 而非不进行移植（基于极低确定性证据的条件性推荐）

证据总结

• 1 项 RCT 和 13 项观察性研究，共 4348 名老年患者，平均年龄 64 岁，男性占 54.2%，多数为中危或不良细胞遗传学风险

益处

• 与不治疗或单用 ALT 相比，allo - HCT 可能降低死亡率和复发率，增加生存时间，但证据确定性低，且选择 allo - HCT 的患者一般更健康

危害与负担

• 与 ALT 相比，allo - HCT 可能增加 12 个月死亡率和住院时间，还有其他未测量的不良影响，对患者、供体和护理人员有负面影响

其他考虑

• 多数患者优先考虑降低死亡率和复发率，但部分患者可能有不同偏好，allo - HCT 对健康公平性影响因群体而异，可接受性和可行性因地区而异

结论与研究需求

• allo - HCT 可能有益，但证据确定性低，需进一步研究，包括设计良好的 RCT 和观察性研究，以评估对照方案并确保公平治疗

不再接受 ALT 治疗的老年 AML 患者输血治疗

推荐

• 对于不再接受 ALT 治疗（包括临终关怀或姑息治疗）的老年 AML 患者，ASH 指南小组建议提供红细胞（RBC）输血优于不提供（基于极低确定性证据的条件性推荐）

备注

• 血小板输血在出血时可能有益，但证据更少，预计在临终或姑息治疗中作用不大

价值观与偏好

• 推荐更重视生存和疾病控制，相对轻视避免治疗相关毒性、长时间住院或生活质量暂时下降等负担
• 强调共同决策以确保治疗符合患者个人价值观和偏好

解释与其他考虑

• 制定推荐时考虑净收益、价值观与偏好、成本效益、公平性、可接受性和可行性
• 全球范围内可行性和资源使用差异对推荐方向和强度影响不大

指南制定方法

• 组织与人员
  • ASH与麦克马斯特大学Clarity研究小组合作
  • 指南小组包括血液学家、老年病专家、社区医生等多领域人员
• 资金与利益冲突管理
  • ASH全额资助，无其他组织直接资助
  • 管理所有参与者利益冲突，部分推荐有成员回避
• 临床问题与结果确定
  • 回顾2020年指南，确定相关问题并生成新问题
  • 预先选择每个问题的感兴趣结果
• 证据审查与推荐制定
  • 为每个问题准备GRADE证据到决策（EtD）框架
  • 进行系统评价，评估证据确定性和偏倚风险
  • 小组通过EtD表达成推荐共识
• 文档审查
  • 小组审查草案，外部利益相关者在线审查
  • ASH修订文档，不改变推荐，获批准后发布

指南使用说明

• 帮助临床医生和患者共同决策，改善患者护理质量
• 为政策、教育和宣传提供信息，指出未来研究需求
• 非医疗标准，临床决策需考虑患者情况和当地资源
• 患者应获得医生推荐的安全有效治疗选项
• 推荐可能随科学发展而过时，引用推荐时应包含相关说明

指南更新内容

• 2025 年指南更新术语，区分“传统 7 + 3 型”治疗和 HMA 或 LDAC 治疗，解读 HMA 或 LDAC 联合维奈克拉的试验结果并推荐联合治疗，增加针对可操作/可靶向突变的问题和建议，对预后不良患者的 allo - HCT 治疗提出建议

指南局限性

• 因许多问题证据确定性低或极低而存在固有局限

指南修订与调整

• 指南更新计划
  • 发布后，ASH通过监测新证据、专家持续审查和定期修订来维护
• 本地更新或调整推荐意见
  • 很多情况下需调整，应基于相关EtD框架