指南概述

• 目的：为青少年和年轻成人复发/难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）的管理提供循证建议，支持临床决策
• 目标人群：患者、血液科医生、全科医生、内科医生、其他临床医生和决策者、政策制定者
• 指南使用说明：主要帮助临床医生和患者共同决策，改善患者护理质量，还用于政策、教育、宣传和研究需求说明；非医疗标准，医生需结合患者临床情况、价值观和偏好决策，受临床环境和资源限制；可能未涵盖所有合适治疗方法，随科学进步建议可能过时，遵循指南不能保证成功结果；引用建议时应包含相关价值偏好和备注说明，可通过链接获取EtD框架和交互结果总结表
• 指南局限性：多数证据确定性低或极低；缺乏针对AYA人群的研究，需从儿科或成人数据外推
• 指南修订或调整：ASH将通过监测新证据、专家审查和定期修订来维护指南；许多情况下需根据相关EtD框架进行指南调整

疾病描述

• ALL在青少年和年轻成人中治疗挑战大，复发预后差
• 儿科和成人治疗方法存在差异，需统一循证指南
• 现有数据多来自儿科或成人研究，缺乏针对该人群的研究

方法

• 采用GRADE方法制定和分级推荐，评估证据确定性
• 遵循ASH政策和程序，确保指南可信

组织与人员

• 由ASH和布朗大学公共卫生学院协调
• 小组包括血液科医生、药剂师、社工、临床心理学家和患者代表
• 儿科和成人血液科医生担任联合主席

资金与利益冲突管理

• 由ASH资助
• 管理所有参与者的利益冲突，包括披露和回避

临床问题与结果

• 制定PICO问题和详细资格标准
• 预先选择每个问题的关注结果
• 一线复发或难治性B-ALL：强化化疗（含或不含门冬酰胺酶方案）与免疫治疗（CD19导向抗体、CD22导向抗体、CAR-T）对比：总生存、RFS/EFS/DFS/PFS/复发、完全缓解、MRD阴性状态、生育力、生活质量、异基因HSCT、毒性
• CAR-T获二次缓解的复发或难治性B-ALL：额外巩固治疗与无额外治疗（或非移植治疗）对比：总生存、RFS/EFS/DFS/PFS/复发、TRM、MRD阴性状态、感染、GVHD、GRFS、生活质量
• 获二次缓解的复发或难治性B-ALL：仅化疗与异基因造血干细胞移植作为确定巩固治疗对比：总生存、RFS/EFS/DFS/PFS/复发、TRM、MRD阴性状态、感染、GVHD、GRFS、生活质量
• 接受异基因造血细胞移植的复发或难治性ALL：全身照射联合化疗与单纯化疗清髓预处理方案对比：总生存、RFS/EFS/DFS/PFS/复发、TRM、感染、GVHD、GRFS、生活质量
• 孤立中枢神经系统复发的ALL：CAR-T细胞治疗、中枢神经系统导向化疗、中枢神经系统放疗单药及联合治疗对比：总生存、RFS/EFS/DFS/PFS/复发、完全缓解、中枢神经系统复发、神经认知影响、生活质量、异基因HSCT、毒性
• 复发或难治性T-ALL：化疗、新型药物、靶向治疗（奈拉滨、维奈克拉、纳维克拉、酪氨酸激酶抑制剂）、免疫治疗对比：总生存、RFS/EFS/DFS/PFS/复发、完全缓解、MRD阴性状态、生育力、生活质量、异基因HSCT、毒性

推荐意见

B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）

免疫治疗

• 推荐使用blinatumomab和inotuzumab替代化疗；无法推荐CAR-T疗法与化疗或其他免疫疗法的比较及三种疗法的最佳使用顺序
  • 博纳吐单抗与化疗：建议青少年和年轻成人（AYA）复发或难治性B-ALL，推荐使用博纳吐单抗而非化疗（基于低确定性证据的强烈建议）；证据总结：纳入14项研究，因缺乏AYA年龄组研究，使用间接数据，证据质量低；益处：博纳吐单抗治疗费城染色体阴性和阳性B-ALL有生存获益，完全缓解和MRD阴性缓解率高，感染风险低；危害和负担：有细胞因子释放综合征和神经毒性等不良事件，部分患者因不良事件停药；其他考虑：需确认白血病母细胞表达CD19，高母细胞计数者可能需先减瘤，治疗中需继续中枢神经系统预防，考虑费用和资源影响；结论和研究需求：博纳吐单抗益处大于危害，因缺乏AYA研究证据确定性低，但仍支持强烈建议
  • 伊诺妥珠单抗与化疗：建议AYA复发或难治性B-ALL，推荐使用伊诺妥珠单抗而非化疗（基于低确定性证据的强烈建议）；证据总结：纳入10项研究，无AYA年龄组特定研究，因年龄组间接性证据确定性低；益处：伊诺妥珠单抗反应率高，有生存获益，更多患者直接进行异基因HSCT；危害和负担：有肝毒性和静脉闭塞性疾病等不良事件，部分患者停药，伊诺妥珠单抗治疗死亡率较高；其他考虑：考虑异基因HSCT患者的静脉闭塞性疾病风险；结论：伊诺妥珠单抗益处大于危害，虽有回顾性研究不利数据，但不影响RCT显示的生存获益
• Inotuzumab（InO）治疗：相比挽救化疗，作为一线或二线挽救治疗改善缓解率和生存获益；年轻患者（18-29岁）接受InO疗效优于标准化疗；患者健康相关生活质量更好，部分症状表现更优；局限性：证据确定性低，研究多针对老年人群；未涵盖全部重要结局，如住院时间、生育能力等；治疗成本和资源需求高，影响特定人群可及性；结论及建议：益处大于不良影响，小组强烈推荐使用InO；考虑患者VOD/SOS风险，尤其准备进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者
• CAR-T治疗：单臂研究显示CAR-T治疗复发后有显著效用；但缺乏比较性研究，无法与化疗或其他免疫治疗进行推荐；研究局限：研究受患者选择偏倚影响；缺乏比较不同治疗方法的有效证据
• Inotuzumab vs. Blinatumomab vs. CAR-T治疗选择：缺乏三种疗法的头对头比较和最佳使用顺序信息；仅有一项受选择偏倚影响的单中心研究；治疗建议：无法推荐一种药物优于另一种；根据患者个体评估、疾病负担和后续巩固治疗候选情况选择；强调免疫表型确认白血病母细胞表达相关抗原的重要性

巩固治疗

• 建议对复发B-ALL且达二次缓解的HSCT初治患者进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）巩固治疗；建议allo-HSCT作为确定的巩固治疗，而非单纯化疗；建议allo-HSCT采用包含全身照射（TBI）的清髓性预处理方案
  • CAR-T治疗后allo-HSCT巩固治疗：对于采用FDA批准的自体CD19 CAR-T产品达到二次缓解的HSCT初治青少年和年轻成人（AYA）患者，建议进行allo-HSCT巩固治疗；证据总结：未发现专门针对AYA年龄组的研究，无随机对照试验；确定的证据质量为低到非常低；益处：相比不进行allo-HSCT巩固治疗，提供生存获益和降低复发或死亡风险；危害和负担：存在预期不良毒性，如移植相关死亡率、急慢性移植物抗宿主病等；其他考虑因素：需更多患者报告结局和生活质量数据；治疗成本和资源消耗大，影响特定人群的可及性；结论和研究需求：allo-HSCT巩固治疗有净获益，对多数合适患者是有益治疗；需进一步研究确定最佳作用、风险分层、生活质量及CAR-T产品比较
  • 化疗与allo-HSCT巩固治疗选择：达到二次缓解的AYA复发B-ALL患者，建议allo-HSCT优于单纯化疗；证据总结：成人实践中，allo-HSCT是复发后缓解期的推荐治疗；儿科实践中，部分低危患者可不进行allo-HSCT；缺乏AYA人群的比较性研究，仅有间接证据；益处：低危患者不进行allo-HSCT通过化疗和免疫治疗有良好生存；高危患者allo-HSCT显著降低复发风险；危害和负担：allo-HSCT有短期和长期毒性及患者和护理人员负担；其他考虑因素：AYA患者重视生存和缓解，权衡移植风险和个人偏好；allo-HSCT可及性存在差异，考虑成本和资源影响；结论和研究需求：allo-HSCT有净获益，低危患者可考虑非allo-HSCT治疗；需更多证据支持风险分层和鉴定可省略移植的亚组；关注免疫治疗对allo-HSCT作用的影响

中枢神经系统（CNS）复发

• 推荐在全身治疗基础上给予CNS定向治疗（鞘内化疗）；不推荐单独使用CNS放疗；无法推荐放疗与其他CNS定向治疗联合的额外益处及CAR-T细胞疗法的使用
• 治疗方式及推荐：CAR-T细胞疗法：数据不足，暂不推荐；CNS定向化疗：推荐AYA患者在全身治疗背景下接受CNS定向治疗（鞘内化疗），强烈推荐，证据确定性极低；CNS放射单药治疗：不推荐患者单独接受CNS放射治疗，强烈反对，证据确定性极低；CNS放射联合治疗：数据不足，暂不推荐；利弊与负担：多种干预措施与短期和长期毒性相关；部分研究未报告毒性、神经认知和生活质量等结果；放射治疗通常需2-3周，会给患者和护理人员带来负担；其他标准与考虑因素：未考虑孤立CNS复发患者的最佳巩固治疗；认可CAR-T细胞疗法潜力，但不同人群和地区获取途径有差异；结论与研究需求：推荐AYA患者接受CNS定向化疗和全身化疗，反对单独使用放射治疗；无法对放射治疗（联合全身和鞘内治疗）或CAR-T细胞疗法作出推荐；鼓励开展前瞻性试验回答相关问题

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）

• 建议使用基于nelarabine的方案；研究性推荐：建议复发或难治性T-ALL患者参与新型疗法临床试验
• 治疗方式及推荐：建议AYA复发或难治性T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）患者使用基于奈拉滨的方案，有条件推荐，证据确定性极低；新型疗法（包括CAR-T细胞疗法）证据有限，发布仅用于研究的推荐，建议患者参与临床试验；证据总结：纳入多种类型研究，优先考虑总体生存（OS）、无复发生存（RFS）等结局；利弊与负担：奈拉滨毒性发生率低且可管理；达雷妥尤单抗和CAR-T细胞毒性可接受；未报告生育力和健康相关生活质量（HRQL）等结果；其他标准与考虑因素：现有数据未明确奈拉滨优于单独化疗，但有疾病反应证据，且FDA已批准；奈拉滨给药可能带来负担；结论与研究需求：建议使用基于奈拉滨的方案，但无法对其他药物作出推荐；鼓励开展前瞻性试验评估奈拉滨疗效；强调免疫治疗临床试验对AYA患者的需求；鼓励研究药物对短期和长期毒性、生育力和HRQL的影响

全身照射（TBI）清髓性预处理方案

• 进行allo-HSCT的AYA复发或难治性ALL患者，建议包含TBI的清髓性预处理方案优于单纯化疗；证据总结：纳入的研究未专门针对AYA人群，但均包含AYA患者；重点关注多项结局指标，无健康相关生活质量等数据；益处：多项研究显示TBI使用可提高生存和长期疾病控制相关指标；利弊与负担：降低移植相关死亡率风险；部分研究显示增加移植相关死亡率风险；部分研究显示增加慢性移植物抗宿主病（GVHD）风险；部分研究显示降低感染风险，部分显示增加巨细胞病毒（CMV）感染或其他病毒血症风险；其他标准与考虑因素：基于改善总体生存、无事件生存、降低复发风险和改善移植后无复发生存（GRFS），专家组达成对TBI清髓性预处理方案益处的共识；需考虑TBI长期毒性风险和影响，尤其是年轻AYA患者；微小残留病（MRD）状态可能影响是否在预处理方案中加入TBI的决策；TBI获取可能受限，会增加患者和家庭的后勤和经济负担；结论与研究需求：专家组认为TBI清髓性预处理方案对复发或难治性ALL的AYA患者利大于弊，但因数据确定性低，发布有条件而非强烈推荐；需要更多研究，包括MRD状态在TBI清髓性预处理方案中的作用、评估长期影响的随机试验、移植后维持策略对复发风险的影响

良好实践声明

• 采用微小残留病（MRD）评估疾病反应
• 评估青少年和年轻成人ALL患者的发育需求、治疗偏好和目标
• 常规筛查心理合并症并提供多学科心理社会支持
• 评估和鼓励患者与支持性社区建立联系
• 提供财务咨询和资源导航
• 从诊断开始讨论患者的性健康和生育问题
• 提供综合生育护理和咨询
• 为患者提供参与临床试验的机会
• 尽早引入跨学科姑息治疗团队
• 早期讨论治疗目标和临终概念
• 确保患者获得专业护理
• 采用MRD测量疾病反应是标准治疗
• 评估AYA患者发育需求、治疗偏好和目标
• 常规筛查心理合并症并提供多学科心理社会支持
• 评估患者社会支持并鼓励与支持性社区建立联系
• 提供财务咨询和资源导航
• 讨论患者性健康、性取向、性偏好和性别认同
• 提供全面生育护理
• 为AYA患者提供合适的临床试验治疗
• 尽早引入多学科姑息治疗团队
• 早期讨论治疗目标和临终概念
• 确保AYA患者获得专业护理

价值观和偏好

• 相对更重视总体生存，相对不重视最小化毒性

临床研究文献总结

移植相关研究

• 成人 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）髓消融性异基因干细胞移植中全身照射（TBI）预处理的影响
• 异基因干细胞移植治疗急性淋巴细胞白血病前，基于噻替派的预处理与全身照射作为髓消融性预处理的对比
• 急性淋巴细胞白血病单倍体相合造血细胞移植中基于全身照射的髓消融性预处理改善预后
• 成人急性淋巴细胞白血病异基因造血细胞移植中，环磷酰胺联合全身照射、口服白消安或静脉白消安的比较
• 氯法拉滨联合白消安在接受异基因造血干细胞移植的成人急性淋巴细胞白血病患者中提供良好的疾病控制
• 全身照射剂量与异基因造血细胞移植后后续肿瘤发生风险
• 儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病异基因造血干细胞移植中基于全身照射方案对预后的影响
• KIR 有利的 TCR-αβ/CD19 耗竭单倍体相合造血细胞移植治疗儿童急性淋巴细胞白血病/急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征的初步分析

中枢神经系统复发相关研究

• 成人急性淋巴细胞白血病患者采用儿科启发式方案一线治疗后中枢神经系统复发的发生率、治疗和预后
• 干细胞移植前全身照射加颅脑增强照射可预防急性淋巴细胞白血病移植后中枢神经系统复发
• CD19 靶向嵌合抗原受体 T 细胞疗法治疗中枢神经系统复发或难治性急性淋巴细胞白血病的事后分析
• 强化全身化疗和延迟中枢神经系统放疗治疗急性淋巴细胞白血病孤立性中枢神经系统复发
• Brexucabtagene Autoleucel 治疗中枢神经系统受累的复发/难治性急性淋巴细胞白血病患者的预后
• 评估成人复发/难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病患者接受 Brexucabtagene Autoleucel 作为 FDA 批准的标准治疗时中枢神经系统的反应

T 细胞相关研究

• 达雷妥尤单抗治疗复发/难治性 T 细胞急性淋巴细胞白血病或淋巴母细胞淋巴瘤的疗效和安全性
• 儿童和年轻成人 T 细胞急性淋巴细胞白血病诱导失败的临床基因组学特征
• 奈拉滨治疗儿童和年轻成人难治性 T 细胞恶性肿瘤的 II 期研究
• 奈拉滨诱导成人复发或难治性 T 系急性淋巴细胞白血病或淋巴母细胞淋巴瘤完全缓解
• 奈拉滨在复发 T 淋巴细胞白血病/淋巴瘤中的单药高活性及后续干细胞移植的治愈选择
• 奈拉滨治疗儿童和年轻成人复发或难治性 T 系急性淋巴细胞白血病或 T 系淋巴母细胞淋巴瘤的安全性和有效性
• 儿童肿瘤组 AALL0434：奈拉滨治疗新诊断 T 细胞急性淋巴细胞白血病的 III 期随机临床试验
• CD7 靶向嵌合抗原受体 T 细胞疗法治疗复发或难治性 T 细胞急性淋巴细胞白血病和 T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤的分析
• 儿童高危 B 细胞前体和 T 细胞复发急性淋巴细胞白血病的危险因素和预后
• 奈拉滨作为 118 例成人复发/难治性 T 细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤的挽救治疗和异基因干细胞移植的桥梁

其他研究

• ASH 临床实践指南：保持最新状态的策略
• GRADE 证据到决策（EtD）框架用于采纳、改编和从头制定可信的建议

青少年和年轻成人（AYAs）心理社会护理

发育需求

• 青少年和年轻成人处于关键发展阶段，癌症诊断会干扰其正常发育，面临诸多与发育不相符的任务，AYA 肿瘤学应重视其心理社会和发育需求

心理需求

• AYAs 患急性淋巴细胞白血病和其他癌症时心理困扰风险高，可能出现多种心理健康问题，影响治疗结果，但也有创伤后成长和恢复能力，不过寻求心理支持存在困难

社会需求

• AYAs 的社会需求与发育和心理需求相关，癌症治疗会影响其社交、教育和职业里程碑，灵活的医疗服务有益

经济需求

• AYAs 患癌时面临保险覆盖不足和经济支持有限的风险，需了解治疗相关的经济毒性信息

性健康

• 性与性行为：癌症及其治疗影响 AYAs 性健康和非性身体亲密关系，关于性健康的讨论存在尴尬和医生培训不足的问题，且 AYAs 性状况会随诊疗过程变化
• 生育保护：癌症及其治疗影响 AYAs 生育能力，讨论生育影响可减轻痛苦和提高生活质量，但急性白血病患者生育保护可能因病情、经济或社会障碍而不可行