AT(L)G概述

• 定义
  • 由免疫动物血清制备的多克隆抗体
• 种类
  • 兔源：ATG（Thymoglobulin®）、ATLG（Grafalon®）
  • 马源：用于治疗严重再生障碍性贫血
• 作用机制
  • 体内耗竭受者T细胞、抗原呈递细胞及供者T细胞
  • 减少移植物抗宿主病（GvHD）和移植失败发生率

AT(L)G的药理学

• 生产方式
  • 接种兔子产生针对多种表位的抗体
• 产品组成
  • 活性成分：与人类免疫抗原反应的抗体
  • 非活性成分：非选择性兔免疫球蛋白G（IgG）
• 质量控制
  • ATG：用一个人类胸腺免疫十只兔子，检测产品活性
  • ATLG：培养Jurkat T细胞，采用细胞库系统，标准化免疫方案

AT(L)G的基础生物学

• 抗体特性
  • 多克隆兔抗体，结合多种抗原
• 活性成分比例
  • ATG：约7%（针对淋巴细胞），68%（针对外周血干细胞）
  • ATLG：26%（针对外周血干细胞）
• 抗原结合谱
  • 共享抗原：CD1b、CD1c等
  • ATG特有：CD3、TCR等
  • ATLG特有：CD8、CD28等
• 作用机制
  • T淋巴细胞耗竭：抗体依赖的细胞毒性、补体依赖的细胞毒性、激活诱导的细胞死亡
  • 调节免疫反应，降低移植排斥风险

AT(L)G的药代动力学

• 半衰期
  • 总ATG：30天至6周
• 影响因素
  • 抗兔抗体：加速清除，影响疗效
  • 绝对淋巴细胞计数（ALC）：影响药物暴露和临床结局
• 药代动力学模型
  • 群体药代动力学模型：预测药物暴露，指导个体化给药

AT(L)G的治疗窗和基于模型的给药

• 治疗窗
  • ATG：过度暴露影响早期T细胞恢复，降低生存率
  • ATLG：延长暴露影响GvHD和免疫重建
• 基于模型的给药
  • 方法：根据群体药代动力学模型调整剂量
  • 效果：改善早期CD4+免疫重建，降低病毒激活率

ATG和ATLG的选择

• 比较研究
  • 队列研究：ATG（5mg/kg）严重急性GvHD发生率高于ATLG
  • 网络荟萃分析：ATLG GvHD发生率低，ATG总生存率趋势较好
• 结论
  • 缺乏前瞻性头对头随机试验，无法确定优先使用哪种产品

AT(L)G在不同供者移植中的临床证据

• 匹配相关供者
  • ATLG（30mg/kg）：降低慢性GvHD，提高无GvHD/复发生存率
• 匹配无关供者
  • ATG（2.5 - 5mg/kg）：降低急慢性GvHD
  • ATLG（30mg/kg）：降低各级别GvHD

AT(L)G在特殊移植中的应用

• 脐血移植
  • 标准剂量可能影响移植成功率，个体化给药可考虑
• 单倍体相合移植（无移植后环磷酰胺）
  • GIAC方案：ATG（20mg/kg），GvHD发生率高
  • 大剂量体外T细胞耗竭方案：ATLG（20mg/kg），非复发死亡率高

AT(L)G在含移植后环磷酰胺的异基因造血细胞移植中的应用

• 联合应用评估：在无关供者、亲缘供者或单倍体相合移植中，评估了抗胸腺细胞球蛋白（ATG）单独或与移植后环磷酰胺（PTCy）联合应用的效果。
• 联合应用优势：一些研究显示，与单独使用PTCy相比，ATG联合PTCy可降低成人和儿童患者急、慢性移植物抗宿主病（GvHD）的发生风险。
• 联合应用风险：一项关于单倍体相合供者的研究提示，ATG虽可能降低GvHD，但可能对总生存期（OS）和无病生存期产生有害影响。
• 联合应用潜力：两种药物联合使用较低剂量时，有可能降低总体移植毒性，且不增加感染或复发风险。

AT(L)G在αβT/CD19耗竭移植物中的应用

• 应用情况：αβT/CD19耗竭移植物在欧洲越来越多地用于儿童和成人患者。
• 剂量与时机：在儿童患者中，常用剂量为12mg/kg，于移植前第5天至第3天给药；接近移植时，基于淋巴细胞计数的给药策略可能改善移植结局；提前给药（如从第 - 12天开始）也可能有相同效果。
• 对γδT细胞的影响：虽发现基于淋巴细胞绝对计数（ALC）和体重的给药策略可显著增强CD4⁺和CD8⁺初始T细胞重建，但未研究γδT细胞转录组质量是否改变。

专家组建议

AT(L)G的适应证

• 匹配相关和无关供者：AT(L)G可有效降低匹配供者异基因造血细胞移植中的GvHD，最佳剂量至关重要。
• 脐血移植：AT(L)G在脐血移植中的应用存在争议，个体化给药可降低风险，但通常建议避免使用或谨慎使用。
• 含PTCy的单倍体相合异基因造血细胞移植：AT(L)G的作用仍在研究中，数据支持谨慎使用，特别是在剂量和时机方面。
• αβT/CD19耗竭移植物：精确的时机和个体化给药对支持免疫恢复和改善生存结局至关重要。

药物选择

• 缺乏比较数据，专家组无法推荐一种制剂优于另一种。
• 选择通常受机构方案、产品可用性和临床医生偏好的影响。

给药剂量和时间

• 剂量和时间对于平衡移植物排斥、GvHD和感染并发症的风险至关重要。
• 建议根据供者类型和移植物处理方式进行分层。

副作用和管理

• 常见副作用：包括细胞因子释放综合征、输液反应、血清病和感染风险增加。
• 预处理药物：常用皮质类固醇、对乙酰氨基酚和抗组胺药预防或减轻输液相关反应。
• 长期并发症：包括移植后淋巴增殖性疾病，需要监测，特别是接受高剂量或长期ATG治疗的患者。

再次暴露于AT(L)G

• 再次移植时可能需要再次暴露于AT(L)G。
• 患者可能产生抗药物抗体，但其临床相关性似乎有限。
• 切换ATG和ATLG不太可能解决这个问题，不建议在第二次异基因造血细胞移植时切换。

剩余问题

• 需要更多真实世界数据来验证当前方法。
• 各中心之间的标准化对于实施个体化给药至关重要。
• 鼓励进一步研究个体化和生物标志物指导的给药，以提高精准度并减少毒性。