发病率与流行病学

• 发病率：占所有淋巴瘤的2% - 10%，欧洲年平均年龄调整发病率为0.45/10万人/年，北欧＞1/10万人/年，美国白人发病率略高于黑人和亚洲人
• 病因：环境因素和感染可能是潜在危险因素
• 年龄与性别：诊断时中位年龄约70岁，男性居多，男女比例约3:1
• 生存率：近几十年总体生存率显著提高，2000 - 2020年治疗的患者，5年和10年生存率分别为58%和32%
• 发病特征：病因未完全明确
• 生存率补充：新型疗法对生存率影响待研究

诊断、病理与分子生物学

• 诊断标准：依据现行淋巴瘤分类标准，需成熟B细胞表型，常共表达CD5，证明细胞周期蛋白D1表达和/或CCND1重排；SOX11可识别罕见细胞周期蛋白D1阴性MCL
• 形态学变异：包括小圆细胞、边缘区样、多形性/母细胞样等
• 特殊亚型：白细胞非结节性MCL（nnMCL），骨髓受累，常脾大，SOX11阴性，IGHV体细胞高突变水平高，临床进程较惰性；白血病非结节型MCL（nnMCL）补充：骨髓受累、脾肿大常见，SOX11阴性（＜10%），IGHV体细胞高频突变水平高（＞3%），临床病程较惰性
• 高危组织学特征：母细胞样/多形性形态和高Ki - 67阳性细胞数（≥30%）；高风险组织学特征补充：母细胞/多形性形态，Ki - 67阳性细胞数量多（欧洲≥30%，美国≥50%）
• 基因异常：TP53突变和17p缺失与不良预后相关，增加基因组复杂性、CDKN2A缺失、MYC易位等也与不良预后有关；分子生物学特征补充：TP53突变和17p缺失在cMCL中占10% - 15%，nnMCL中占25%，与不良预后相关，首选DNA测序检测；高增殖性MCL可能无基因突变而过度表达p53；高基因组复杂性、CDKN2A缺失、MYC易位等与不良预后相关；BTK、PLCG2、CARD11和BCL2突变是耐药机制
• 诊断方法：理想情况基于手术标本，首选淋巴结切除活检，复发时建议再次活检
• 推荐意见/诊断建议：
  • 可行时，MCL诊断应基于切除活检
  • 诊断时应进行TP53突变分析
  • 需要新治疗时，尽可能重复活检并进行Ki - 67和TP53突变分析，否则应检测p53表达
  • 可行时基于切除活检诊断
  • 诊断时进行TP53突变分析
  • 需要新治疗时，尽可能重复活检并分析Ki - 67和TP53突变，否则检测p53表达

分期与风险评估

• 分期检查：常规包括颈部、胸部、腹部和骨盆CT扫描、骨髓穿刺和活检，PET - CT扫描有额外分期信息，局限期I/II期建议行胃肠内镜检查；初始检查补充：CT扫描颈、胸、腹、盆腔，骨髓穿刺（含流式细胞术）和活检，PET - CT扫描（局限期I/II MCL推荐），胃肠道内镜检查（局限期I/II MCL）
• 其他检查：筛查HIV和乙肝、丙肝，评估治疗相关并发症风险；特殊检查补充：MRD检测用于临床试验，诱导治疗后决策可考虑采用；无症状患者诊断时无需常规腰穿；筛查HIV、乙肝和丙肝；评估治疗相关并发症风险，如心脏评估
• 风险分类：标准为MCL国际预后指数（MIPI），结合Ki67与MIPI为组合MIPI（c - MIPI）；风险分类补充：MCL国际预后指数（MIPI），结合Ki67的组合MIPI（c - MIPI）
• 推荐意见：
  • MCL常规分期包括颈部、胸部、腹部和骨盆CT扫描、骨髓穿刺和活检
  • 疑似局限期I - II期疾病，建议行PET - CT扫描和胃肠内镜检查
• 常规分期补充：颈部、胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描（CT），骨髓穿刺和活检，疑似I - II期疾病，推荐正电子发射断层扫描（PET） - CT和胃肠镜检查

新诊断疾病的管理

惰性临床表现的MCL

• 特征：白血病表现、SOX11阴性、低增殖指数（Ki - 67），或类似MALT的结外疾病，Ki67%低、经典形态；特征补充：白血病表现、SOX11阴性、低增殖指数（Ki - 67）或结外“MALT样”形式
• 观察策略：部分患者可观察，中位初始治疗时间约21个月，超半数患者2年内未治疗，对长期生存无明显不良影响；治疗策略补充：近年从诊断即治疗转变为评估观察的适用性
• 治疗证据：低风险疾病患者用BTK抑制剂和抗CD20单克隆抗体治疗有良好疾病控制和生存结果
• 推荐意见：
  • 无症状、低风险特征的MCL患者采用观察等待策略，初始每3个月监测，后每3 - 6个月监测
  • 仅在前瞻性临床试验背景下进行靶向治疗早期干预
  • 临床进展时，按其他MCL治疗

局限期疾病

• 特点：少见，占新诊断病例的5% - 15%，需全面分期评估
• 治疗方案：
  • 低风险：可观察或行受累部位放疗（24 - 36Gy）
  • 中等风险/肿瘤负荷：可考虑缩短的全身治疗后放疗
  • 高风险：按晚期疾病进行全身治疗
• 推荐意见：
  • 疑似局限期疾病应行PET - CT、骨髓活检和胃肠镜检查
  • 低风险疾病可观察或行受累部位放疗
  • 中等风险/肿瘤负荷患者，可考虑缩短的全身治疗后放疗
  • 高风险II期患者，按晚期疾病进行全身治疗
• 分期补充：PET - CT、骨髓活检、胃肠镜及活检

晚期疾病

年轻患者

• 标准治疗：含利妥昔单抗和阿糖胞苷的剂量强化诱导，继以高剂量巩固方案和自体干细胞移植（ASCT），ASCT后利妥昔单抗维持3年可改善无进展生存期和总生存期
• 新进展：共价BTK抑制剂（cBTKi）伊布替尼加入治疗可改善无进展生存期和总生存期，跳过ASCT加用伊布替尼有相似获益且毒性小
• 推荐意见：
  • 年轻适合患者用R - CHOP - 伊布替尼/R - DHAP或R - DHAOx诱导，继以2年伊布替尼和3年利妥昔单抗维持
  • 有高风险特征的患者可考虑讨论ASCT
  • 一线治疗无cBTKi时，可用含利妥昔单抗和高剂量阿糖胞苷的诱导方案和ASCT巩固，继以3年利妥昔单抗维持
  • 诱导后达完全缓解且分子缓解的患者可省略ASCT
  • 不适合剂量强化方案的患者按老年患者推荐治疗
• 推荐意见补充：适合的年轻患者用R - CHOP - 依鲁替尼/R - DHAP或R - DHAOx诱导，2年依鲁替尼和3年利妥昔单抗维持；特定高风险患者考虑ASCT；无cBTKi时，用含利妥昔单抗和高剂量阿糖胞苷诱导及ASCT巩固，3年利妥昔单抗维持；诱导后完全缓解（CR）且分子缓解患者可省略ASCT；不适合强化方案患者按老年患者方案治疗

老年和体弱患者

• 传统治疗：用常规剂量免疫化疗方案，如R - CHOP、苯达莫司汀 - 利妥昔单抗（BR）等，BR诱导后利妥昔单抗维持可改善无进展生存期和总生存期
• 其他方案：VR - CAP、R - BAC等，cBTKi加入诱导和维持治疗也有研究
• 推荐意见：
  • ≥65 - 70岁不适合强化治疗的患者可选择R - 化疗（BR、VR - CAP、R - CHOP、R - BAC）、BR - 阿卡替尼、持续cBTKi加利妥昔单抗诱导和2年利妥昔单抗维持
  • 以下一线诱导方案后给予利妥昔单抗维持至少2年：BR、VR - CAP、R - CHOP
• 推荐意见补充：不适合强化治疗的≥65 - 70岁患者可选上述方案；BR、VR - CAP、R - CHOP诱导后利妥昔单抗维持至少2年

高风险疾病

• 特征：高风险MIPI评分、高Ki67、母细胞样或多形性形态、TP53突变或p53过表达
• 治疗方案：含cBTKi方案，抗CD20、cBTKi和BCL2抑制剂的非化疗三联方案
• 推荐意见：
  • ≤70岁p53过表达的适合患者可考虑R - CHOP - 伊布替尼/R - DHAP/Ox诱导±ASCT，继以2年伊布替尼和3年利妥昔单抗维持
  • 有TP53突变的患者如有可用，可考虑一线使用抗CD20、BTK抑制剂和BCL2抑制剂联合方案
  • 有TP53突变的患者应考虑参加新型实验药物和/或细胞治疗的前瞻性临床试验
• 特征补充：高风险MIPI评分、高Ki67、母细胞样或多形性形态、TP53突变或p53过表达
• 治疗方案补充：适合的≤70岁p53过表达患者考虑R - CHOP - 依鲁替尼/R - DHAP/Ox诱导±ASCT，2年依鲁替尼和3年利妥昔单抗维持；TP53突变患者考虑抗CD20、BTK抑制剂和BCL2抑制剂联合方案；TP53突变患者考虑参加新药和/或细胞治疗临床试验

复发/难治性MCL的管理

评估因素/复发因素评估

• 疾病风险特征：早期进展时间、母细胞样组织学、Ki - 67升高、TP53突变状态等；疾病风险特征补充：进展时间、组织学、Ki - 67、TP53突变状态
• 患者因素：合并症、既往治疗、毒性和患者偏好；患者因素补充：合并症、既往治疗、毒性、患者偏好
• 治疗选择：疗效、反应时间、毒性、给药方式等；治疗选择补充：疗效、反应时间、毒性、给药途径、CAR - T或移植中心转诊、替代疗法及临床试验可用性、报销情况

免疫化疗后复发疾病

• 共价BTK抑制剂（cBTKi）：是一线免疫化疗进展后的标准治疗，伊布替尼和阿卡替尼是欧洲唯一获批用于复发/难治性MCL的cBTKi；免疫化疗后复发补充：共价BTK抑制剂（cBTKi）是标准治疗，伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼等，可改善毒性
• 疗效与毒性：疗效异质性大，部分患者无反应，持续反应多见于达完全缓解者，毒性导致伊布替尼停药率为10% - 26%，二代cBTKi特异性高、毒性低
• 特殊情况：cBTKi对不良生物学特征的MCL也有效，但持续时间缩短，有简单临床模型BTKi MIPI可估计二线cBTKi治疗持续时间
• BTKi联合方案：伊布替尼联合维奈克拉等可提高无进展生存期（PFS）
• 其他无化疗联合方案：来那度胺 - 利妥昔单抗（R2）、维奈克拉 - R2

复发/难治性MCL的BTKi及其他无化疗联合方案

• 伊布替尼联合方案：
  • 伊布替尼 + 维奈克拉：PFS显著改善，但毒性更高，OS无差异，TP53突变亚组有前景
  • 其他伊布替尼联合方案：伊布替尼 + 利妥昔单抗、伊布替尼 + 硼替佐米
• 其他靶向联合方案：来那度胺 + 利妥昔单抗（R2）、维奈克拉 - R2联合方案

cBTKi治疗后复发

• 限时cBTKi治疗后复发：最佳管理不确定，再用cBTKi可能有合理结果；cBTKi治疗后复发补充：再用cBTKi可能有一定疗效
• 持续cBTKi治疗中复发：常用方案疗效一般，新型疗法包括抗CD19 CAR - T细胞疗法（布列他吉自体细胞疗法、利司他吉玛瑞仑赛）、非共价可逆BTK抑制剂（皮尔托布替尼）、CD20xCD3 T细胞接合抗体（格洛菲他单抗、莫苏奈妥珠单抗 + 波拉珠单抗维汀）、BTK降解剂（NX - 2127、NX - 5948、BGB - 16673）、ROR1抗体药物偶联物（齐洛维他单抗维汀）；新型治疗补充：CAR - T细胞疗法（如brexucabtagene autoleucel、lisocabtagene maraleucel）、非共价可逆BTK抑制剂（如pirtobrutinib）、CD20xCD3 T细胞接合抗体（如glofitamab、mosunetuzumab）、BTK降解剂、ROR1抗体药物偶联物

干细胞移植在复发/难治性MCL中的作用

• 自体干细胞移植（ASCT）：近期数据少，标准风险、未在首次缓解期进行ASCT及化疗敏感患者可考虑；自体干细胞移植补充：近期数据少，标准风险、未在首次缓解期进行ASCT及化疗敏感患者可考虑
• 异基因干细胞移植（AlloSCT）：适合复发/难治性MCL患者，尤其是TP53突变患者，新靶向疗法出现后，需个体化讨论；异基因干细胞移植补充：适合复发/难治性MCL患者，尤其是TP53突变患者

治疗推荐

• BTKi初治复发MCL患者：cBTKi ± 维奈克拉（维奈克拉未获EMA或FDA批准），早期和晚期疾病进展的二线治疗，BTKi初治患者中枢神经系统复发；BTKi初治复发MCL患者补充：共价BTK抑制剂（cBTKi）±维奈克拉（后者未获EMA或FDA批准）作为一线免疫化疗后标准治疗，用于早期和晚期POD的二线治疗而非更晚期治疗[III, B]，BTKi初治患者的中枢神经系统（CNS）复发[IV, B]
• 含cBTKi一线治疗后：抗CD19 CAR - T细胞疗法（cBTKi治疗失败高风险患者）、皮尔托布替尼、免疫化疗、cBTKi再挑战 ± 维奈克拉（仅适用于不耐受或限时治疗患者）；含cBTKi一线治疗后补充：抗CD19 CAR - T疗法（cBTKi治疗失败高风险患者）[III, A；FDA批准；EMA在≥2线治疗后批准]、吡托布鲁替尼[III, A；EMA批准；FDA在≥2线治疗后批准]、免疫化疗[IV, B]、若既往不耐受或既往为固定疗程cBTKi治疗，可再次使用cBTKi±维奈克拉（后者未获EMA或FDA批准）[V, C]
• 二线免疫化疗和含cBTKi治疗后：抗CD19 CAR - T细胞疗法、皮尔托布替尼、免疫化疗或来那度胺 ± R；二线免疫化疗和含cBTKi治疗后补充：抗CD19 CAR - T疗法[III, A]、吡托布鲁替尼[III, A]、免疫化疗或来那度胺±利妥昔单抗[IV, B]
• 抗CD19 CAR - T细胞疗法后：皮尔托布替尼、免疫化疗；抗CD19 CAR - T疗法后补充：吡托布鲁替尼[III, B]、免疫化疗[IV, B]
• 皮尔托布替尼治疗后：抗CD19 CAR - T细胞疗法、免疫化疗；吡托布鲁替尼治疗后补充：抗CD19 CAR - T疗法[IV, B]、免疫化疗[IV, B]
• AlloSCT：年轻、体能良好、抗CD19 CAR - T疗法不可用或失败的复发MCL患者可考虑；AlloSCT补充：年轻、体能状态良好且抗CD19 CAR - T疗法不可用或失败的复发MCL患者，应考虑异基因造血干细胞移植（AlloSCT）[IV, B]

随访、长期影响与生存管理

• 观察等待策略患者：每3 - 6个月监测；观察等待策略患者补充：无症状播散性MCL患者，每3 - 6个月通过体格检查、影像学检查（临床需要时）、血常规和生化检查进行监测[V, B]
• 一线系统治疗后患者：长期随访，定期检查；一线系统治疗后患者补充：每3 - 6个月进行病史和体格检查[V, B]，鉴于长期随访仍有复发情况，一般不应停止随访[V, D]
• CAR - T细胞治疗患者：额外监测，并发症预防（感染、长期B细胞再生障碍和低丙种球蛋白血症），疫苗接种，实验室检查；CAR - T治疗后特殊监测补充：感染风险增加，需特殊预防和监测（低丙种球蛋白血症患者考虑Ig替代治疗、中性粒细胞减少患者考虑G - CSF治疗、长期中性粒细胞减少和/或长期使用皮质类固醇患者考虑细菌和真菌预防、预防疱疹病毒和肺孢子菌感染至少6个月、按时间推荐接种不同疫苗、实验室检查包括血常规、LDH等多项指标监测）

随访建议

• 观察等待患者定期监测；观察等待患者定期监测补充：无症状播散性MCL患者，每3 - 6个月通过体格检查、影像学检查（临床需要时）、血常规和生化检查进行监测[V, B]
• 一线治疗后长期随访；一线治疗后长期随访补充：每3 - 6个月进行病史和体格检查[V, B]，鉴于长期随访仍有复发情况，一般不应停止随访[V, D]
• 高风险患者加强监测；高风险患者补充：应提供更强化的监测，因其是细胞治疗的候选者[V, B]
• 有症状复发性感染患者预防治疗；有症状复发性感染患者补充：有症状的复发性感染患者需进行充分的预防（抗生素和/或IgG补充），并考虑既往治疗情况（如CAR - T疗法、苯达莫司汀）[V, B]
• 考虑COVID - 19和流感疫苗接种；疫苗接种补充：考虑接种COVID - 19和年度季节性流感疫苗[V, C]