引言

• 目标：强调影响患者护理的新信息，实现更个性化治疗
• 适用人群：仅针对成人患者

诊断

• 常规检查：全血细胞计数、生化检查、心电图、肝脾大小评估
• 细胞遗传学：检测 t(9;22) 或其变异，骨髓样本更佳
• 荧光原位杂交：常用作诊断筛查工具
• 逆转录聚合酶链反应：检测 BCR::ABL1 融合基因，推荐用于所有患者
• 下一代测序：慢性期不常规检测，急变期推荐检测体细胞突变

疾病分类

• 传统分类：慢性期、加速期、急变期
• WHO 2022 分类：慢性期、急变期，取消加速期
• 争议：两种分类各有优缺点，未达成完全共识

预后

• 风险评分：EUTOS 长期生存（ELTS）评分取代旧评分
• 染色体异常：高危 ACA 是慢性期的警示信号
• 转录类型：e14a2 患者可能有更好的治疗反应和停药成功率
• 体细胞突变：ASXL1 突变与 TKI 反应不佳和无事件生存期缩短有关

治疗反应监测

• 血细胞计数：每 2 周检查一次，直至完全血液学缓解
• 分子监测：至少每 3 个月检测一次，达到主要分子缓解后可延长间隔
• 反应评估：根据国际标准（BCR::ABL1^IS）评估分子反应

反应里程碑

• 3 个月：BCR::ABL1^IS ≤ 10% 为有利，＞10% 为不利
• 6 个月：BCR::ABL1^IS ≤ 1% 为有利，＞1 - 10% 为警告，＞10% 为不利
• 12 个月：BCR::ABL1^IS ≤ 0.1% 为有利，＞0.1 - 1% 为警告，＞1% 为不利

耐药和 BCR::ABL1 突变

• 耐药原因：多种因素可导致 TKI 耐药，需考虑患者依从性
• 突变检测：耐药或疑似耐药时进行 BCR::ABL1 突变检测
• 治疗调整：检测到突变通常需更换治疗方案
• 检测方法：推荐基于 cDNA 的 NGS 检测，无法进行时可使用 Sanger 测序

一线治疗

• 获批的TKI药物
  • 第一代：伊马替尼
  • 第二代：达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼
  • 第四代：阿西米尼（部分国家）、韩国：拉多替尼
• 伊马替尼与2GTKI对比
  • CCyR、MMR、DMR和进展率更倾向2GTKI，但无OS获益
  • 更快实现DMR或利于TFR尝试
• 阿西米尼
  • ASC4FIRST研究：MMR率优于其他TKI，不良事件少
  • 2024年获美国FDA一线治疗批准
• 干扰素（IFN）
  • 与TKI联用未显著改善分子终点，增加毒性，不常规推荐
• TKI起始剂量
  • 伊马替尼400mg/d，达沙替尼100mg/d，博舒替尼400mg/d，尼罗替尼300mg bid
• 治疗选择考虑因素
  • 治疗目标：年轻患者首选2GTKI
  • ELTS评分高者选强效TKI
  • 合并症：特定疾病避免特定TKI
  • 转录类型不影响治疗决策
  • 费用

二线治疗

• 换药原因：不耐受或耐药，约30 - 40%患者换药
• 剂量调整
  • 伊马替尼100 - 300mg/d，达沙替尼20 - 50mg/d，尼罗替尼150 - 200mg bid或qd
  • 调整后密切监测反应
• 换药情况：严重副作用需换药
• 无特定突变：可选其他2GTKI
• 有特定突变：选对突变有效的TKI

后续治疗

• 不耐受：尝试其他2GTKI，必要时低剂量起始
• 耐药
  • 阿西米尼或普纳替尼首选
  • 普纳替尼PACE和OPTIC研究
  • 阿西米尼研究：耐受性好，疗效佳
• 奥勒巴替尼
  • 中国获批用于三线及后续治疗或T315I突变
  • 疗效好，有副作用
• 反应定义：BCR::ABL1IS > 1%可能不足，目标应同前

进展期疾病

• 表现：高收入国家少见，低收入国家常见
• 预后：初发进展期优于TKI治疗进展者
• 治疗
  • 急变期：强化化疗联合TKI，理想药物为达沙替尼或普纳替尼，后续行alloSCT
  • 不耐受强化化疗：低强度化疗联合TKI

异基因干细胞移植（alloSCT）

• 适用人群：CP期对三代或四代TKI耐药、不耐受所有TKI，或进展至BP期患者
• 移植时机
  • CP1期：首次对2GTKI耐药时考虑找供体
  • BP期：尽力恢复慢性期后尽快移植
• 移植建议
  • 首选清髓性预处理
  • 移植后分子监测
  • TKI使用和复发处理

无治疗缓解（TFR）

• 尝试条件：高质量分子监测和谨慎患者选择
• 研究结果：约40 - 50%患者可停药
• 影响因素：TKI治疗和DMR持续时间等
• 复发处理
  • 多数患者重启TKI可恢复DMR
  • 监测和处理建议
• 再次尝试：成功率可能降低，但仍有意义

生育问题

• 男性患者
  • TKI对生育和后代无明确影响
  • 建议治疗期间尝试受孕
• 女性患者
  • TKI有致畸性，孕期一般不用
  • IFN可用于孕期计数控制
  • 不同情况的管理建议

治疗阶段与方案

0 - 16周

• 持续观察，不进行治疗
• 若伊马替尼耐药或不耐受，可使用每日剂量达400mg的尼罗替尼
• 若失去完全血液学缓解（CHR），开始使用干扰素（IFN）
• 考虑观察等待期以确定疾病进展动态
• 白细胞单采术单独使用（取决于服务可用性和静脉通路）
• 单独使用IFN
• 白细胞单采术联合IFN

≥16周

• 每日服用伊马替尼400mg
• 若伊马替尼耐药/不耐受，每日服用尼罗替尼，剂量可达400mg
• 对于血小板增多症患者，考虑使用阿司匹林和/或低分子肝素
• IFN可在任何时间引入

不良反应管理

• 治疗前评估患者医疗和用药史、相关检查及调查
• 识别并治疗合并症
• 选择对患者既有效又安全的TKI
• 监测毒性、识别新病症及治疗与监测疾病反应同样重要
• 建议全面关注患者健康，必要时转诊至其他专科

相关检查建议

治疗前常规额外基线检查

• 心血管：心电图（ECG）、血脂谱、糖化血红蛋白（HbA1C）、血压（BP）、经胸超声心动图（TTE）
• 其他：乙肝病毒（HBV）、甲状腺功能测试（TFT）、脂肪酶/淀粉酶

治疗期间额外监测检查

• 心血管：ECG、血脂谱、HbA1C、BP、TTE
• 其他：TFT、脂肪酶/淀粉酶

总结

• 多种有效口服药物使多数患者有良好临床结局，但选择增多使管理决策更具挑战性
• 强调以患者为决策核心
• 仍面临预防和管理急变期疾病等挑战
• 治疗选择受药物可用性和成本影响，仿制药伊马替尼通常最具成本效益