近期获批的抗CMV药物

• 玛瑞巴韦
  • 适用人群：成人和12岁及以上且体重至少35 kg的儿科移植受者，用于治疗移植后难治性/耐药性（R/R）CMV感染或疾病
  • 禁用情况：与（缬）更昔洛韦机制拮抗，不可联用；对疑似或确诊的CMV视网膜炎或脑炎无效
• 来特莫韦
  • 适用人群：高危患者HCT后200天内预防CMV感染；新剂型口服颗粒用于儿科HCT受者
• 其他：HCT受者需要时，推荐使用基于阿昔洛韦的单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒预防措施

移植前CMV血清学解读的潜在陷阱

• 检测建议：HCT候选者应在移植预处理方案前进行CMV血清学检测，接近血液系统恶性肿瘤诊断时检测更准确，但常不可行
• 结果问题：多次检测可能结果不一致；治疗后检测可能出现假阳性或假阴性
• 补充检测：一般推荐移植前通过PCR检测CMV病毒载量，以辅助移植后CMV风险分层；CMV血清阴性受者常规PCR检测数据不足

玛瑞巴韦在CMV感染抢先治疗中的作用

• 一线治疗：不推荐作为能接受（缬）更昔洛韦或膦甲酸钠的HCT受者的一线抢先治疗药物
• 替代治疗：可考虑用于对（缬）更昔洛韦或膦甲酸钠有不良反应、不耐受、肾功能损害或骨髓抑制的患者
• 注意因素：急性移植物抗宿主病、高CMV病毒载量、使用T细胞耗竭疗法和CMVD+/R-血清状态等因素可能影响疗效，建议咨询感染病专家

来特莫韦在HCT后100天以上预防CMV感染的作用

• 延长预防：推荐高危HCT受者将来特莫韦一级预防延长至HCT后200天
• 替代方案：若无法延长来特莫韦治疗，建议继续CMV监测并适时启动抢先治疗，或考虑使用缬更昔洛韦预防
• 不推荐情况：目前不推荐将来特莫韦预防时间延长至HCT后200天以上

来特莫韦在CMV感染发作后二级预防的作用

• 推荐建议：成功治疗临床显著CMV感染（CS-CMVi）且复发风险高的HCT受者可进行二级预防，但最佳持续时间未确定
• 启动条件：由于来特莫韦耐药的遗传屏障低，应在CMV病毒载量低或检测不到时启动二级预防

CS-CMVi、低水平CMV血症和CMV DNA短暂升高的定义及管理

• 定义：CS-CMVi根据当地机构预设的CMV病毒载量阈值启动抗病毒抢先治疗或发生组织侵袭性疾病来定义；低于阈值为低水平DNA血症；CMV DNA短暂升高指孤立的阳性PCR结果前后为阴性或低于检测水平
• 管理：接受来特莫韦预防的患者出现CMV DNA短暂升高或间歇性低水平CMV血症，可暂不进行抢先治疗，继续使用来特莫韦

CMV感染（包括R/R CMV感染和疾病）的更新定义

• 难治性CMV感染：抗病毒治疗至少2周后，CMV DNA血症升高（>1 log10）或持续存在（<1 log10升高或降低）
• 疑似CMV肺炎：支气管肺泡灌洗液中CMV DNA水平大于1000 IU/mL且无共病原体；小于500 IU/mL在大多数临床情况下不太可能是CMV肺炎

R/R CMV感染的管理

• 治疗方案：新的治疗模式包括玛瑞巴韦
• 基因检测：临床怀疑R/R CMV感染时推荐进行基因检测，并在等待结果时调整抗病毒治疗
• 重复检测：初始治疗成功后出现突破性CMV DNA血症的患者，建议重复基因检测

CAR T细胞治疗受者CMV感染的负担和管理

• 感染情况：CAR T细胞治疗后CMV DNA血症和CS-CMVi发生率分别高达33%和11%，约3%发生CMV终末器官疾病，且CS-CMVi与总体和非复发死亡率增加有关
• 监测建议：高危CAR T细胞受者在细胞输注后2-6周进行CMV监测
• 治疗建议：治疗应根据具体情况决定，目前不推荐一级预防治疗；来特莫韦用于二级预防的疗效和生存获益未知，相关试验正在计划中

儿科异基因HCT受者CMV感染一级预防的作用

• 推荐药物：推荐来特莫韦用于儿科CMV血清阳性异基因HCT受者的预防；不能使用来特莫韦时，可考虑（缬）更昔洛韦、高剂量阿昔洛韦或伐昔洛韦
• 替代策略：无一级预防时，推荐采用抢先治疗策略
• 剂型更新：来特莫韦新剂型口服颗粒获批用于6个月以上且体重至少6 kg的儿科HCT受者，不同剂型转换时部分儿童可能需调整剂量

儿科HCT受者R/R CMV感染的管理

• 耐药情况：儿科移植后抗病毒耐药率数据有限，范围在4%-11.5%
• 治疗建议：12岁及以上且体重至少35 kg的患者，推荐使用标准玛瑞巴韦剂量治疗R/R CMV感染；12岁以下儿童可考虑使用，但需更多数据确定合适剂量

CMV细胞介导免疫（CMI）检测在管理CMV感染中的作用

• 检测建议：目前建议根据可用检测方法和机构经验，个案确定CMI检测作为辅助检测指导临床管理的实用性
• 影响因素：CMV CMI受移植类型、免疫抑制水平、使用皮质类固醇和移植物抗宿主病等临床因素影响
• 临床关联：CMV CMI缺失或低水平与CS-CMVi、低水平CMV血症进展、复发性CMV感染和全因死亡率增加有关
• 潜在用途：可辅助确定来特莫韦预防持续时间、是否治疗低水平CMV血症和是否需要二级预防，但缺乏干预性试验验证
• 检测局限：缺乏标准化、商业检测方法获取困难、检测结果一致性差、缺乏有效临界值和需要连续监测

新抗病毒药物和疫苗研发

• 新抗病毒药物
  • 布林西多福韦
    • 对CMV有活性，器官毒性小
    • 口服制剂因胃肠道毒性停止研发
    • 静脉制剂用于免疫功能低下患者腺病毒感染治疗试验，方案新增CMV再激活患者
• 新疫苗
  • ASP0113：3期临床试验未达主要或次要终点
  • 复制缺陷型病毒载体（Triplex）：2期临床试验，降低HCT后100天内CMV事件风险
  • 嵌合肽疫苗（PepVax）：2期临床试验，免疫原性高，但未达预防CMV感染和疾病主要疗效终点
  • mRNA-1647：CMV血清阳性异基因HCT受者2期临床试验正在招募
  • 其他候选疫苗：正在评估中

新抗病毒药物联合治疗作用

• 联合治疗优势：更快清除病毒，治疗难治性CMV感染，降低耐药风险
• 现有联合治疗方案
  • 静脉注射更昔洛韦和膦甲酸钠：曾使用，但累积毒性大
  • 来特莫韦和（缬）更昔洛韦：数据有限，单中心临床试验正在进行
  • 马里巴韦联合治疗
    • 可联合药物：膦甲酸钠、来特莫韦
    • 体外研究显示与膦甲酸钠、西多福韦、来特莫韦有相加作用，但临床经验有限
    • 复杂复发/难治性CMV感染患者，可考虑短疗程膦甲酸钠和马里巴韦联合治疗后用马里巴韦单药治疗，并建议咨询感染病专家

推荐总结

马里巴韦与复发/难治性（R/R）CMV感染

• 推荐用于成人和12岁及以上、体重至少35kg儿童移植受者的移植后R/R CMV感染或疾病
• 与（缬）更昔洛韦拮抗，不能联用
• 中枢神经系统渗透性差，不用于疑似或确诊CMV视网膜炎或脑炎
• 治疗期间推荐使用基于阿昔洛韦的单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒预防
• 能接受（缬）更昔洛韦或膦甲酸钠的HCT受者，不推荐作为抢先治疗一线药物；有不良反应或不耐受风险者可考虑，有治疗反应不佳因素时建议咨询感染病专家
• 临床怀疑R/R CMV感染，推荐进行基因分型检测，等待结果时修改抗病毒治疗
• 复杂R/R CMV感染患者可考虑短疗程联合治疗后用单药治疗

CMV筛查、预防和来特莫韦

• HCT候选者移植前应进行CMV血清学检测，理想情况在癌症诊断时检测
• HCT前可检测CMV DNA qPCR进行风险分层
• 高危HCT受者推荐来特莫韦一级预防至200天，同时推荐基于阿昔洛韦的疱疹病毒预防
• 高危受者来特莫韦预防未延长至100天后，推荐继续监测CMV，适时启动抢先治疗；可考虑用缬更昔洛韦预防
• 一般不推荐来特莫韦预防延长至200天以上
• 无来特莫韦耐药证据的高危HCT受者复发时推荐二级预防，CMV病毒载量检测不到或低时启动
• 间歇性低水平CMV DNA血症可暂停PET，继续来特莫韦治疗

CAR T细胞受者与CMV

• 高危CAR T细胞治疗受者细胞输注后2-6周推荐监测CMV
• CAR T细胞治疗后CMV治疗应个体化
• 目前不推荐预防CMV感染

儿科HCT受者与CMV

• CMV血清阳性儿科异基因HCT受者推荐来特莫韦预防
• 不能使用来特莫韦时，可考虑（缬）更昔洛韦、高剂量阿昔洛韦或伐昔洛韦
• 无一级预防时，推荐采用抢先治疗策略
• 12岁及以上且体重至少35 kg的患者，推荐使用标准玛瑞巴韦剂量治疗R/R CMV感染；12岁以下儿童可考虑使用，但需更多数据确定合适剂量
• 儿童难治性或耐药CMV感染管理遵循成人HCT受者一般建议

CMV细胞介导免疫

• 目前建议根据可用检测方法和机构经验，个案确定CMI检测作为辅助检测指导临床管理的实用性
• 目前建议对正在或曾接受来特莫韦治疗患者，使用商用检测方法检测CMI临床实用性个体化判断