ATTRv淀粉样变性概述

• 转甲状腺素蛋白（TTR）
  • 55kDa同四聚体蛋白，主要存在于血清、脑脊液和房水
  • 主要功能是运输甲状腺素和维生素A - 视黄醇结合蛋白复合物
  • 大部分血清TTR由肝脏合成和分泌，脉络丛和视网膜色素上皮也可合成
• 疾病分类
  • 遗传性（ATTRv）
  • 散发性（ATTRwt）
• 疾病历史
  • 1952年在葡萄牙首次报道，后在日本和瑞典发现更多病例
  • 过去被认为是局限于三国的地方病，现发现全球都有
  • 曾是难治性疾病，1990年前只有对症治疗，1990年瑞典开展肝移植，21世纪发展出有效疾病修饰疗法

ATTR淀粉样变性的分子机制与治疗靶点

• 发病机制
  • 淀粉样原纤维形成需限速四聚体解离和单体解折叠
  • 致淀粉样变TTR变体破坏TTR天然四级和三级结构
  • TTR蛋白水解形成高度致淀粉样变的C末端片段
• 淀粉样原纤维类型
  • 类型A：含全长TTR和C末端片段混合物，见于所有TTR变体和ATTRwt患者
  • 类型B：仅见于Val30Met和Tyr114Cys变体患者
• 组织损伤机制
  • 淀粉样原纤维直接压迫、阻塞和局部血液循环失败
  • 非纤维状TTR也可诱导组织损伤

治疗反应监测

神经方面

• 评估必要性
  • 调整治疗、延缓临床恶化、维持患者生活质量
  • 监测眼部和中枢神经系统症状
• 评估频率
  • 一般每6 - 12个月一次，根据病情和治疗反应调整
• 监测内容
  • 感觉 - 运动症状
    • 常见症状筛查：疼痛、感觉异常、平衡问题、行走能力和手部灵活性
    • 神经检查：记录感觉 - 运动缺陷的长度依赖模式
    • 纤维功能测试：包括温度、针刺感觉、肌肉力量、深腱反射、振动感觉、轻触觉和位置觉
    • 评估方法：mNIS + 7、NIS、PND评分、6 - MWT、10 - MWT
  • 自主神经症状
    • 临床表现：累及心血管、胃肠道和泌尿生殖系统
    • 监测方法：复合自主神经功能测试、心率变异性测试、碘 - 131 - 间碘苄胍闪烁扫描、尿动力学测试、SudoScan®、mBMI、COMPASS 31问卷、Kuimamoto神经量表、R - ODS
• 最低评估标准
  • 每年至少评估一次PND评分、6 - MWT或10 - MWT、复合临床NIS评分、mBMI、自主神经症状问卷（COMPASS 31）和R - ODS

心脏方面

• 监测现状
  • 缺乏早期识别治疗反应者和无反应者的有效标准
• 监测考虑因素
  • 疾病损伤机制：器官和组织浸润、前淀粉样寡聚体对心肌细胞的直接毒性作用
  • 治疗靶点：针对前体蛋白，而非已形成的淀粉样蛋白
  • 监测内容：药物对前体蛋白的直接药理作用及其对心脏的后续影响
• 疾病进展标准
  • 临床和功能终点：因心力衰竭住院、NYHA分级增加、EQ - 5D评分下降、6 - MWT减少
  • 生物标志物和实验室指标：NT proBNP增加、高敏肌钙蛋白增加
  • 影像学和心电图参数：LVEF下降、SV减少、LV壁厚度增加、新发AF或A - V阻滞或BB阻滞、舒张功能障碍分级逐步增加

ATTRv淀粉样变性的治疗

疾病治疗背景

• 肝移植后疾病进展促使开发能阻断肝脏产生突变型和野生型 TTR 的治疗方法

对症治疗

• 神经性疼痛
  • 一线治疗：血清素 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂（度洛西汀、文拉法辛）、加巴喷丁类药物（加巴喷丁、普瑞巴林）
  • 二线治疗：弱阿片类镇痛药（曲马多、他喷他多）、局部用药（5%利多卡因贴剂、8%辣椒素贴剂）
  • 三线治疗：强阿片类药物（吗啡、羟考酮、口服美沙酮）
• 胃肠道紊乱
  • 胃排空障碍：饮食调整、促动力药（红霉素、多潘立酮）、急性发作时用甲氧氯普胺
  • 顽固性便秘：渗透性泻药、聚乙二醇、新型药物（利那洛肽、鲁比前列酮、普卡必利）
  • 腹泻：利福昔明、益生菌、止泻阿片类药物（洛哌丁胺）、奥曲肽或鸦片酊、造口术
• 心脏受累
  • 心力衰竭支持治疗：低剂量袢利尿剂、醛固酮受体拮抗剂
  • 其他药物：β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂、抗凝药
  • 起搏：用于严重心动过缓和某些类型的房室传导阻滞
• 体位性低血压
  • 非药物干预：弹力袜、去除加重因素、增加水摄入
  • 药物治疗：去甲肾上腺素替代剂（米多君、屈昔多巴）、非特异性治疗（氟氢可的松、奥曲肽）
• 眼部受累
  • 治疗方法：眼部润滑、玻璃体切除术、小梁切除术
• 肾衰竭
  • 治疗方法：促红细胞生成素或静脉铁剂、血液透析

疾病修饰治疗

• 抑制淀粉样变TTR合成
  • 肝移植
    • 改变治疗观念，注重早期诊断和多学科治疗
    • 移植结果与突变类型、发病年龄等有关
    • 国际上提高了对疾病的认识
  • siRNA、反义疗法、CRISPR/Cas9
    • Patisiran
      • 作用机制：利用内源性细胞机制控制基因表达，通过小干扰 RNA 介导切割 ATTRv 和 ATTRwt 的目标信使 RNA
      • 临床试验：APOLLO A 试验显示，相比安慰剂，可显著改善 mNIS + 7、Norfolk QOL - DN 等指标，降低血清 TTR 水平，常见不良反应为轻度或中度
      • 拓展试验：OLE 试验中，安慰剂组使用 patisiran 后 mNIS + 7 评分改善，血清 TTR 浓度持续降低
      • 心脏亚组分析：可减少左心室壁厚度、改善左心室整体纵向应变等，降低心脏住院和全因死亡率复合终点
      • 正在进行试验：Apollo B 评估其在 ATTR 淀粉样变性心肌病患者中的疗效和安全性
    • Vutrisiran
      • 特点：第二代研究性 RNAi 疗法，采用增强稳定化学和 GalNAc 配体结合，可皮下给药
      • 临床试验：I 期研究显示能剂量依赖性地强力持续降低 TTR 水平；Helios - A 研究评估其在 ATTRv 淀粉样变性患者中的疗效和安全性
    • Inotersen（反义寡核苷酸疗法）
      • 作用机制：通过与 TTR 的 3'非翻译区结合，激活 RNase H1 降解 TTR mRNA，减少翻译
      • 临床试验：2018 年获批用于 ATTRv 淀粉样变性治疗，改善 mNIS + 7 和 Norfolk QOL - DN 评分，但有严重不良反应，如肾小球肾炎和血小板减少症
      • 后续研究：改良的 inotersen ASO（ION682884）用于 TTR 心肌病治疗
    • NTLA - 2001（CRISPR/Cas9 基因编辑疗法）：单次给药可敲除 ATTR 淀粉样变性患者的 TTR 基因，I 期研究显示可降低血清 TTR 蛋白浓度，耐受性良好
• 稳定TTR天然四聚体结构
  • 双氟尼酸
    • 可稳定TTR，抑制神经病变进展，改善生活质量
    • 适用于家族性ATTR淀粉样变性合并多发性神经病或心肌病患者
  • 他法米地
    • 用于早期症状性遗传性ATTR淀粉样变性患者，可稳定TTR
    • 获批用于治疗ATTR淀粉样变性心肌病
    • 对早期发病的Val30Met变体患者治疗效果较好
  • AG10
  • Acoramidis
    • 作用机制：优化甲状腺素结合位点占用，增强四聚体动力学稳定性，防止四聚体解离、错误折叠和聚集
    • 临床试验：II 期试验显示耐受性良好，可稳定 TTR；两项 III 期试验正在进行，ATTRibute - CM 试验 12 个月分析显示部分指标有改善
  • Tolcapone：治疗帕金森病药物，对血浆 TTR 有强大稳定作用，可透过血脑屏障，有望治疗 ATTRv 淀粉样变性的软脑膜表现
• 去除ATTR淀粉样蛋白和/或错误折叠的TTR物种
  • 抗体疗法
    • PRX004：靶向 TTR89 - 97 表位，I 期临床试验显示耐受性良好，可改善神经病变和 GLS
    • NI301A：重组人单克隆免疫球蛋白 G1，从健康老年受试者记忆 B 细胞库中克隆

治疗总结与展望

治疗支柱

• TTR 敲除
• TTR 稳定
• 淀粉样蛋白清除

已批准药物

• 用于 ATTRv 多发性神经病：Tafamidis、Inotersen、Patisiran
• 用于 ATTR 心肌病：Tafamidis

挑战与需求

• 有效淀粉样蛋白清除未实现，需寻找新的淀粉样纤维靶点
• 需改进 siRNA 和 ASO 以提高肝脏摄取、疗效和持久性
• 缺乏准确的疾病进展和治疗反应生物标志物
• 缺乏充分的头对头临床试验，难以选择合适药物
• 早期诊断困难，尤其是散发病例
• 药物成本高，影响可及性

未来方向

• 监测 CRISPR - Cas9 技术长期效果
• 开展药物联合治疗的对照研究
• 定义功能性结局标志物
• 提高早期诊断能力

治疗建议

• 理想情况下，确诊疾病发作后应尽快治疗
• 缺乏有效疗法的头对头比较，选择最佳疗法困难
• 纯神经病变患者：早期 1 期用 tafamidis，1 期和 2 期用 patisiran 或 inotersen 基因沉默剂
• 混合表型（神经病变和心肌病）患者：可使用 tafamidis，医生也可根据情况开基因沉默剂；无其他选择时可考虑使用 diflunisal
• 孤立性心肌病患者：用 tafamidis
• 多学科支持治疗必不可少
• 建议在对照临床试验中探索 TTR 稳定剂和基因沉默剂联合使用的疗效

指南局限性与免责声明

• 指南无法涵盖 TTR 基因所有突变点和特殊表型
• 指南旨在协助临床医生决策，最终治疗方案需医生和患者根据具体情况判断
• 指南反映当时最佳可用数据，未来研究结果可能需修订建议