指南更新总结

2024年第4版相对于2024年第3版

• 讨论部分更新以反映算法变化，涉及概述、遗传性综合征检测和基因评估通用标准、林奇综合征等内容

2024年第3版相对于2024年第2版

• 子宫内膜癌患者生殖系多基因检测相关修订
  • 明确至少应包含的子宫内膜癌风险相关基因
  • 新增可考虑检测的相关基因
• 林奇综合征监测/预防相关修订
  • MLH1相关子宫内膜癌和卵巢癌监测建议调整
  • MSH2和EPCAM相关子宫内膜癌和卵巢癌监测建议调整
  • MSH6相关子宫内膜癌和卵巢癌监测建议调整
• 多基因检测相关修订
  • ATM其他癌症风险证据更新
  • CHEK2乳腺癌绝对风险说明

2024年第2版相对于2024年第1版

• 遗传性综合征检测和基因评估标准修订
  • 检测临床指征相关内容调整
  • 基因评估临床指征相关内容调整
• 林奇综合征检测标准修订
  • 页面标题和内容结构调整
  • 检测临床指征和可考虑情况内容变化
• 林奇综合征评估策略标题变更

2024年第1版相对于2023年第2版

• 全局变化
  • 纳入子宫内膜癌相关建议
  • 新增遗传性弥漫性胃癌章节
  • 更新参考文献
• 癌症风险评估和咨询原则相关修订
  • 检测前咨询、肿瘤基因组检测、生殖系检测后咨询等页面修订
  • 新增阳性和阴性结果页面
• 家族史和详细病史相关修订
  • 家族癌症史和扩展系谱部分内容调整
  • 详细医疗和手术史部分内容调整
  • 相关体征检查部分内容调整
• 多基因检测利弊相关修订
  • 多基因检测优势和劣势内容调整
  • 测试选择部分大幅修订
• 林奇综合征相关修订
  • 评估场景增加
  • 检测相关脚注说明增加
• 林奇综合征dMMR检测原则相关修订
  • 检测内容和提示信息调整
• 基因特异性林奇综合征癌症风险和监测/预防策略相关修订
  • 各基因相关子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌和小肠癌监测建议调整
  • 新增手术选择表格
• 腺瘤性息肉病相关修订
  • 检测标准和结果分支内容调整
  • 相关脚注说明增加
• APC相关息肉病相关修订
  • 经典FAP和减弱FAP相关内容调整
  • 脚注说明修订
• 家族性腺瘤性息肉病相关修订
  • 监测相关内容调整
  • 各部位癌症监测和管理建议调整
  • 新增胃发现和管理部分
  • 结肠和直肠手术选择优势说明调整
• MUTYH相关息肉病相关修订
  • 监测结果无MUTYH致病变异路径调整
  • 脚注移除
• 原因不明的结肠腺瘤性息肉病相关修订
  • 管理/监测基线检查内容增加
  • 脚注说明修订
• 黑斑息肉综合征相关修订
  • 基因检测指征增加内容
• 青少年息肉综合征（JPS）
  • 女性乳腺癌筛查程序和间隔修订：临床乳腺检查每6 - 12个月一次
  • 基因检测指征新增：肿瘤基因组检测发现BMPR1A或SMAD4致病/可能致病（P/LP）变异，未行种系分析
  • 注释修订：引用HHT相关症状和并发症管理与预防共识指南
  • 胃部患者栏：SMAD4和BMPR1A分开；BMPR1A终身风险更新
• 多基因检测
  • APC I1307K变异注释修订：美国德系犹太人中，APC c.3920T>A（p.11307K）变异在结直肠癌患者和未患结直肠癌人群中的比例报告更新
  • APC启动子1B/胃腺癌和近端息肉病管理修订：诊断时行基线结肠镜检查和首次上消化道内镜检查
  • BMPR1A其他癌症绝对风险更新：胃癌最高达21%
  • CHEK2结直肠癌：估计绝对风险、管理、证据强度修订；注释移除
  • MUTYH单等位基因致病变异/杂合子携带者结直肠癌管理修订
  • NTHL1双等位基因致病变异注释新增
  • POLD1/POLE相关息肉病结直肠癌管理、证据强度修订；其他癌症描述修订；注释修订
  • PTEN错构瘤肿瘤综合征估计绝对风险修订
  • RPS20结直肠癌管理修订；注释修订
  • 脚注修订和移除

癌症风险评估和咨询原则（EVAL - A）

• 肿瘤基因组检测对生殖系检测的潜在影响
• 总体建议
  • 提供基因检测时，强烈建议进行癌症风险评估和遗传咨询
  • 合适的高风险个体应考虑检测，检测应在可充分解读的环境中进行
• 检测前咨询
  • 评估患者需求、对癌症风险/突变状态的关注程度和评估目标
  • 收集至少三代家系谱/家族史
  • 进行鉴别诊断，教育患者遗传模式、外显率、可变表达性和遗传异质性
  • 让患者做好检测结果的心理准备
  • 讨论检测阳性时的管理选择
  • 获取知情同意并记录
  • 讨论结果披露计划
  • 讨论遗传咨询和检测的财务成本
  • 讨论基因歧视和隐私相关立法
• 基因检测考虑因素
  • 选择和讨论多基因检测选项
  • 考虑家族结构对P/LP变异检测概率的影响
  • 建议在临床认可和验证的实验室进行全面基因检测
  • 可能致病变异通常按致病变异处理
  • 过去检测有限的患者可考虑多基因检测
  • 多基因检测增加发现P/LP变异的可能性，但部分基因临床意义不明确
  • 一般不建议对<18岁儿童进行基因检测，特定综合征除外
  • 异基因骨髓移植患者检测样本选择
• 基因检测方法
  • 优先检测综合征相关癌症中诊断年龄最小、有多个原发癌或与先证者关系密切的家族成员
  • 无患病成员时可考虑检测未患病家族成员，并讨论结果解释的局限性
  • 未发现P/LP变异时，可考虑专家遗传学评估
  • 不建议为临床目的检测意义不明变异
• 亲属风险
  • 告知亲属可能的遗传癌症风险、评估和管理选项
  • 建议有风险的亲属进行遗传咨询和检测
• 生殖选择
  • 为育龄患者提供产前诊断和辅助生殖选项建议
  • 某些基因双等位基因P/LP变异时，考虑对伴侣进行携带者检测
• 评估基因检测信息来源
  • 使用种系检测结果前，确认实验室认证情况
  • 潜在P/LP变异时，建议通过认证实验室进行验证检测
• 肿瘤基因组检测对种系检测的潜在影响
  • 肿瘤检测可能提示种系变异，但存在局限性
  • 临床需要时，种系检测应在有经验的CLIA认证实验室进行
• 检测后咨询
  • 转诊情况：检测机构资源不足或特定检测结果时，建议转诊至遗传学专家
  • 咨询内容：讨论结果、医疗风险、管理选项；强调通知亲属；提供资源信息
• 检测结果处理
  • 阳性结果：考虑转诊至专业服务；讨论风险评估；告知亲属重要性；定期重新咨询；提供生殖建议
  • 阴性结果：仍可能有癌症风险，可考虑增加筛查和风险降低措施；可能需要再次检测
  • 意义不明变异（VUS）：常见，不用于改变医疗管理；建议进一步遗传咨询

遗传性结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌综合评估

• 家族癌症史和扩展家系谱
  • 详细家族史信息收集
  • 每个受影响亲属的推荐数据收集
• 详细医疗和手术史
  • 患者基本信息
  • 疾病史和病理验证
  • 息肉和癌症患者的具体信息
• 相关表现的定向检查
  • 结肠镜检查
  • 上消化道内镜检查
  • 特定综合征的其他检查
• 常见家系符号和亲属关系
  • 性别和性别的家系符号
  • 其他家系符号
  • 一、二、三级亲属定义

遗传性综合征检测和遗传评估的一般标准

• 检测临床指征
  • 有亲属已知癌症易感基因P/LP变异
  • 既往检测有限且有兴趣进行多基因检测
  • 肿瘤基因组检测发现有临床意义的P/LP变异
  • 符合林奇综合征（LS）检测标准
  • 符合腺瘤性息肉病检测标准
  • 符合JPS、PJS检测标准
  • 符合遗传性弥漫性胃癌（HDGC）检测标准
  • 符合李 - 佛美尼综合征（LFS）或考登综合征（CS）/PTEN错构瘤肿瘤综合征（PHTS）检测标准
• 遗传评估临床指征
  • 个人或家族有结直肠癌、≥10个腺瘤性息肉、子宫内膜癌、≥2个错构瘤性息肉、胃癌、≥5个近端锯齿状息肉/病变
  • 符合锯齿状息肉病综合征（SPS）标准
  • 辅助手术决策

非息肉病综合征

林奇综合征（LS - 1）

• 概述
  • 占结直肠癌与子宫内膜癌比例
  • 致病原因
  • 识别重要性
  • 监测与癌症关注重点
• 检测标准
  • 临床建议检测情况
    • 家族已知林奇综合征致病变异（PV）
    • 个人有林奇综合征相关癌症史（诊断年龄＜50岁；同步或异时性林奇综合征相关癌症；一级或二级亲属中有诊断年龄＜50岁的林奇综合征相关癌症；两个及以上一级或二级亲属有林奇综合征相关癌症）
    • 家族史符合以下情况（一个及以上一级亲属结直肠癌（CRC）或子宫内膜癌（EC）诊断年龄＜50岁；一个及以上一级亲属CRC或EC伴同步或异时性林奇综合征相关癌症；两个及以上一级或二级亲属有林奇综合征相关癌症，其中至少一人诊断年龄＜50岁；三个及以上一级或二级亲属有林奇综合征相关癌症）
    • 模型预测林奇综合征风险增加（基于预测模型患错配修复（MMR）基因PV风险≥5%；有CRC和/或EC个人史且PREMM5评分≥2.5%，考虑多基因检测（MGPT）；无CRC和/或EC个人史，PREMM5评分阈值≥2.5%可考虑MMR基因检测）
  • 可考虑检测情况
    • 年龄≥50岁有CRC或EC个人史，且满足以下条件（2B类推荐）：肿瘤未检测MMR缺陷状态；肿瘤无MMR缺陷
• 林奇综合征dMMR检测原则（LS - A）
  • 总体建议
    • 对所有CRC和EC进行普遍筛查
    • 考虑对皮脂腺肿瘤及部分腺癌进行MMR缺陷筛查
    • 常规肿瘤检测前无需遗传学专家咨询
    • 需有处理筛查结果的基础设施
  • IHC检测
    • 原理：检测4种MMR基因蛋白表达
    • 结果解读：正常（不太可能有MMR基因PV）；异常（可能有相关基因PV）
    • 后续处理：异常MLH1 IHC（进行生殖系基因检测或MLH1启动子甲基化检测）；无MMR蛋白表达（可能提示CMMRD）；临床怀疑林奇综合征但结果正常（考虑基因评估和检测）
    • 特殊情况：腺瘤（可检测MMR蛋白表达，异常结果需进一步评估）；直肠癌（新辅助放化疗后检测需谨慎）；皮脂腺肿瘤（检测敏感性和特异性较低）；转移性CRC（转移组织检测结果可替代原发肿瘤）
  • MSI检测
    • 原理：检测肿瘤微卫星不稳定
    • 方法：PCR（扩增微卫星重复序列）；NGS（通过生物信息学分析检测）
    • 结果解读：MSI-H（提示MMR活性丧失）；不同方法分类标准不同
    • 优缺点：优点（敏感性略高于IHC）；缺点（无法检测情况较多）
  • 普遍肿瘤筛查优缺点
    • 结肠镜活检与手术切除标本
      • 术前检测：优点（指导手术决策，直肠癌检测更可靠）；缺点（组织可能不足，可能重复检测）
      • 术后检测：优点（标本大，检测成功率高）；缺点（无法指导手术决策，直肠癌检测可靠性低）
    • 子宫内膜活检与手术切除标本
      • 术前检测：优点（指导手术决策，部分情况可筛查）；缺点（组织可能不足）
      • 术后检测：优点（标本大，检测成功率高）；缺点（组织可能不足，错过咨询和手术时机）
• 基因特异性林奇综合征癌症风险和监测/预防策略
  • MLH1（LS - B）
    • 结直肠癌：高质量结肠镜检查（20 - 25岁或比家族中最早确诊结直肠癌年龄早2 - 5年开始，每1 - 2年一次）；服用阿司匹林（有结直肠癌风险者考虑每日服用，决策和剂量个体化）；影响结肠镜检查间隔因素（结直肠癌病史、男性、MLH1/MSH2致病变异、年龄>40岁、腺瘤病史）
    • 子宫内膜癌：症状教育（及时报告异常子宫出血或绝经后出血，评估包括子宫内膜活检）；全子宫切除术（可降低发病率，手术时机个体化）；筛查（30 - 35岁开始，每1 - 2年进行子宫内膜活检；经阴道超声可酌情考虑）
    • 卵巢癌：双侧输卵管卵巢切除术（可降低发病率，决策和时机个体化）；筛查（数据不支持常规筛查，CA - 125和盆腔超声用于术前规划）；输卵管切除术（可降低一般人群卵巢癌风险，适用于未准备好切除卵巢的绝经前患者）；考虑使用风险降低药物
    • 胃癌和小肠癌：上消化道监测（30 - 40岁开始高质量EGD，每2 - 4年一次，结合结肠镜检查）；未进行内镜监测者（诊断林奇综合征时进行一次幽门螺杆菌无创检测）
    • 尿路上皮癌：无明确证据支持监测，有家族史者可考虑，如30 - 35岁开始每年进行尿液分析
    • 胰腺癌：有家族史者50岁或比家族中最早确诊年龄早10岁开始筛查；在经验丰富的大容量中心进行；筛查方法（每年增强MRI/MRCP和/或EUS）
    • 前列腺癌：根据林奇综合征基因和家族史评估风险，40岁开始共同决策筛查，每年筛查
    • 乳腺癌：证据不足，按个人和家族史管理
    • 脑癌：教育患者报告神经系统癌症症状
    • 皮肤表现：考虑每1 - 2年进行皮肤检查，起始年龄个体化
    • 生殖选择：告知产前诊断和辅助生殖选项；告知CMMRD综合征风险
    • 亲属风险：告知亲属遗传癌症风险、评估和管理选项；推荐遗传咨询和检测
  • MSH6（LS - D）
    • 结直肠癌：高质量结肠镜检查（30 - 35岁或比家族中最早确诊结直肠癌年龄早2 - 5年开始，每1 - 3年一次）；服用阿司匹林（有结直肠癌风险者考虑每日服用，决策和剂量个体化）
    • 子宫内膜癌：症状教育（及时报告异常子宫出血或绝经后出血，评估包括子宫内膜活检）；全子宫切除术（可降低发病率，手术时机个体化）；筛查（30 - 35岁开始，每1 - 2年进行子宫内膜活检；经阴道超声可酌情考虑）
    • 卵巢癌：双侧输卵管卵巢切除术（可降低发病率，决策和时机个体化）；筛查（数据不支持常规筛查，CA - 125和盆腔超声用于术前规划）；输卵管切除术（可降低一般人群卵巢癌风险，适用于未准备好切除卵巢的绝经前患者）；考虑使用风险降低药物
    • 胃癌和小肠癌：上消化道监测（30 - 40岁开始高质量EGD，每2 - 4年一次，结合结肠镜检查）；未进行内镜监测者（诊断林奇综合征时进行一次幽门螺杆菌无创检测）
    • 尿路上皮癌：无明确证据支持对LS患者进行尿路上皮癌监测，有家族史者可考虑，如30 - 35岁起每年进行尿液分析，但无足够证据推荐特定监测策略
    • 胰腺癌：MSH6致病性变异（PV）携带者患胰腺癌风险数据有限，可从50岁开始（或比家族中最早外分泌胰腺癌诊断年龄小10岁，取较早者）进行筛查
    • 前列腺癌：患者应根据LS基因和家族史评估风险，40岁起可考虑共同决策筛查，每年进行
    • 乳腺癌：有提示LS患者患乳腺癌风险增加，但无足够证据支持高于平均风险的筛查，参考相关指南
    • 脑癌：患者应了解神经系统癌症症状，及时报告异常
    • 皮肤表现：LS患者恶性和良性皮肤肿瘤频率增加，可1 - 2年进行一次皮肤检查，起始年龄个体化
    • 生殖选择：告知育龄患者产前诊断和辅助生殖选择，包括植入前基因检测，以及CMMRD综合征风险
    • 亲属风险：建议患者告知亲属遗传癌症风险、评估和管理选择，推荐有风险亲属进行遗传咨询和检测
  • MSH2和EPCAM（LS - C）
    • 所有建议除非另有说明均为2A级
  • PMS2（LS - E）
    • 林奇综合征癌症风险：结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌等不同癌症部位有相应的估计平均发病年龄、80岁累积诊断风险和一般人群终生累积诊断风险
    • 监测/预防策略
      • 子宫内膜癌：PMS2携带者患子宫内膜癌（EC）风险略增加，患者应及时报告异常子宫出血或绝经后出血并评估，可考虑全子宫切除术，30 - 35岁起每1 - 2年进行子宫内膜活检，绝经后患者可考虑经阴道超声
      • 卵巢癌：无足够证据推荐PMS2 PV携带者进行降低风险的双侧输卵管卵巢切除术（RRSO），已完成生育者可个体化决策，50岁起可考虑子宫切除术加双侧输卵管卵巢切除术（BSO），可考虑使用降低风险药物
      • 尿路上皮癌：同MSH6林奇综合征，无明确证据支持监测，有家族史者可考虑，30 - 35岁起每年尿液分析
      • 胃和小肠癌：30 - 40岁起每2 - 4年进行高质量上消化道内镜检查（EGD），必要时可考虑推进式小肠镜，未进行内镜监测者应进行幽门螺杆菌检测
      • 胰腺癌：PMS2携带者患胰腺癌风险未增加，有家族史者应谨慎评估
      • 前列腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤表现、生殖选择、亲属风险：同MSH6林奇综合征相关内容
• 多基因检测
  • 原理：替代基于肿瘤和家族史的基因检测选择策略；更敏感识别林奇综合征及其他癌症风险基因个体
  • 优点：识别林奇综合征个体的效率与基于家族史或肿瘤检测相当甚至更高；识别癌症风险基因PV的效率更高；部分识别的PV有临床指导意义；可进行家族级联检测，利于癌症早发现和预防；多数有CRC或EC个人史者不符合以往MGPT标准；简化基因评估转诊和检测流程
  • 缺点：结果不能直接指导CRC或EC治疗决策；会识别出临床管理不确定的癌症风险基因PV；许多人会有意义未明变异（VUS）；不同种族人群VUS比例可能更高；检测能力不确定；结果可能无法及时指导手术决策
  • 挑战和证据差距：对家族级联检测和评估的影响不确定；成本效益不确定；未筛选特征的CRC个体检测效率不确定；研究可能存在选择偏倚；不同种族人群癌症风险基因PV谱需更多研究
  • 检测选择：CRC患者（至少包含APC、BMPR1A等基因；可考虑包含AXIN2、GREM1等基因；部分检测面板含ATM、BLM等基因）；EC患者（至少包含MLH1、MSH2等基因；可考虑包含POLD1、POLE基因）
• 检测策略
  • 已知家族致病突变：检测家族致病突变；阳性或未检测者遵循监测或预防策略；为高危家族成员提供基因检测；未进行基因检测者治疗推荐为2B类；阴性者按结直肠癌平均风险处理
  • 未知家族致病突变：提供种系多基因检测；阳性者遵循监测或预防策略；为高危家族成员提供基因检测；未检测、阴性或意义未明变异者进行个性化监测
• 林奇综合征的检测原则
  • 分子检测方法：免疫组化检测错配修复蛋白表达缺失；微卫星不稳定分析评估MSI - H
  • 检测方法比较：MSI敏感性略高于IHC，但受肿瘤大小限制更多；两种方法一致性高
  • 检测建议：初始仅用一种检测方法；结果正常但高度怀疑时用另一种方法；新兴研究提示NGS面板的作用；推荐基因检测时进行遗传咨询和种系检测
• 基于筛查的高风险个体的后续检测
  • 异常结果处理：考虑鉴别诊断；根据不同情况进行后续检测或种系检测
  • 肿瘤检测结果及后续策略：不同检测结果情景的鉴别诊断和推荐随访
• 基因检测结果的随访
  • 发现致病突变：遵循林奇综合征管理指南
  • 未发现致病突变：确认实验室对MMR基因重排和缺失的检测情况；仍无致病突变或为意义未明变异时进行个性化监测
  • 特殊情况：肿瘤结果异常但种系未检测到致病突变者可能有未检测到的林奇综合征；可对肿瘤DNA进行相应基因检测评估体细胞致病突变
• 新发现的林奇综合征：为高危家族成员提供预测性检测；一级亲属无法或不愿检测时，为更远亲属提供检测
• 林奇综合征的管理
  • 结直肠癌监测：确诊后建议高质量结肠镜检查；不同错配修复基因致病突变携带者开始监测年龄和间隔不同；考虑影响监测间隔的因素；结肠镜检查的质量特征；其他监测方法如染色内镜的应用
  • 子宫内膜癌风险管理：个体化管理，包括症状教育和评估；考虑子宫内膜活检筛查；全子宫切除术可降低发病率；不同错配修复基因致病突变携带者手术时机不同；激素避孕可能降低风险
  • 卵巢癌监测：告知症状，出现症状及时评估；考虑使用风险降低药物
  • 其他癌症监测：上消化道癌（特定致病突变携带者进行EGD监测）；尿路上皮癌（特定人群考虑监测）；胰腺癌（特定致病突变携带者且有家族史者进行筛查）；脑癌（教育症状及报告重要性）；前列腺癌（考虑基因和家族史决定筛查）；乳腺癌（基于个人和家族史管理）
  • 皮肤表现：考虑定期皮肤检查；制定临床评分系统识别可疑患者
  • 生殖选择：告知生育年龄患者产前诊断和辅助生殖选择及风险
• 林奇综合征结肠镜监测结果及随访
  • 无病理发现：继续定期监测；考虑影响监测间隔的因素
  • 确诊腺癌：遵循相应NCCN治疗指南；根据情况选择手术方式
  • 腺瘤性息肉：内镜下息肉切除及定期随访；无法完全切除时转诊或手术
  • 手术后监测：保留直肠或结肠时进行结肠镜监测
• 林奇综合征的化学预防：阿司匹林可能降低结直肠癌风险；考虑个体剂量、持续时间、风险和获益；注意阿司匹林治疗的风险因素和特殊情况
• 体细胞MMR基因检测：对肿瘤DNA进行体细胞MMR基因检测，评估体细胞致病变异，解释IHC和/或MSI异常结果；部分实验室不做活检标本配对体细胞MMR基因检测，可能需手术切除标本
• MLH1胚系突变评估：对血液或其他正常组织进行MLH1启动子高甲基化研究；直肠肿瘤组织中MSH6缺失可能由治疗（新辅助放化疗）引起
• BRAF致病变异检测：单独检测BRAF致病变异结果正常，先考虑MLH1启动子甲基化检测，再进行种系MMR检测；或直接进行配对种系MMR/体细胞肿瘤检测

李 - 佛美尼综合征

• 参考《遗传/家族性高风险评估：乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌NCCN指南》

息肉病综合征

遗传性弥漫性胃癌

• 遗传性弥漫性胃癌检测标准（HGAST - 1）：家族中有已知CDH1致病变异（PV）的个体；任何年龄的弥漫性胃癌（DGC）患者；家族史中有≥2个一级或二级亲属患胃癌，至少一人诊断年龄≤50岁或至少一人确诊为任何年龄的DGC；符合NCCN遗传/家族性高风险评估指南中CDH1检测标准的个体
• CDH1胃癌风险（HGAST - A）：HDGC为常染色体显性癌症易感综合征，增加DGC和小叶性乳腺癌风险；几乎所有CDH1携带者有黏膜内印戒细胞癌（SRCC）小病灶；不同性别、不同年龄段患胃癌和乳腺癌的累积风险
• CDH1致病变异携带者胃癌风险管理（HGAST - B）
  • 总体情况：推荐转诊至专业机构；主要风险为印戒细胞癌（SRCC）；不同阶段胃癌患病率；降低风险胃切除术与内镜监测的特点
  • 管理选择：胃切除术适用标准；共享决策制定
  • 降低风险胃切除术：优点；缺点
  • 内镜监测：优点；缺点；目标；推荐策略
• 检测建议：基因检测建议包含CDH1及其他多个基因；考虑先检测诊断年龄最小或有多个原发癌的家族成员；对未确诊或检测阴性个体综合治疗应个体化

腺瘤性息肉病

• 腺瘤性息肉病检测标准（POLYP - 1）
  • 推荐检测情况：个人累积腺瘤数≥20个；有息肉病基因已知致病/可能致病（P/LP）变异的家族史；有多灶性/双侧先天性视网膜色素上皮肥大（CHRPE）
  • 可考虑检测情况：有硬纤维瘤、肝母细胞瘤、筛状 - 桑葚样变异型乳头状甲状腺癌或单侧CHRPE个人史；符合锯齿状息肉病综合征（SPS）标准且有至少一些腺瘤；个人累积腺瘤数在10 - 19个
  • 检测基因选择：已知家族P/LP变异，进行家族性P/LP变异基因检测；家族息肉病基因无已知P/LP变异，选择胚系多基因检测，包括所有息肉病和结直肠癌（CRC）基因；仅先证者和/或兄弟姐妹有结肠息肉病，考虑隐性遗传或新发APC基因突变
• 家族性P/LP变异相关检测
  • 风险家族成员检测：受影响个体和/或先证者的兄弟姐妹可考虑基因检测；黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MAP）患者的兄弟姐妹推荐进行家族性P/LP变异位点特异性检测
  • 特殊情况检测：一方父母有MAP，未患病父母可考虑MUTYH全测序；未患病父母未检测，子女应考虑进行MUTYH综合检测；未患病父母有一个MUTYH致病变异，子女应进行家族性MUTYH P/LP变异检测

家族性腺瘤性息肉病（FAP - 1）

• 疾病特征：常染色体显性疾病，由位于5q21染色体的APC基因胚系P/LP变异所致；约20% - 30%病例由新发APC胚系P/LP变异引起，镶嵌现象发生率可能被低估
• 诊断：经典型FAP（大肠早期出现至少100个累积腺瘤，未手术干预，终身患CRC风险接近100%，中位发病年龄39岁）；减弱型家族性腺瘤性息肉病（AFAP）（发病较晚，累积腺瘤数通常为10 - 100个，CRC发病延迟10 - 20年，80岁时患癌率接近70%）
• 术前监测：阴性基因检测（按平均风险个体筛查）；阳性基因检测（10 - 15岁起每年进行高质量结肠镜检查）；未进行基因检测（10 - 15岁起每年进行高质量结肠镜检查或每12个月进行乙状结肠镜检查）；无已知家族P/LP变异（尝试用多基因面板检测受影响家族成员的P/LP变异）
• 手术选择
  • 全腹结肠切除回直肠吻合术（TAC/IRA）：适应证（息肉是否适合内镜监测和切除决定是否切除直肠；结肠和/或直肠严重病变；TAC/IRA 后直肠病变无法内镜处理；可治愈的直肠癌；非常低位、进展期直肠癌；无法进行回肠储袋肛管吻合术（IPAA）；IPAA 功能不佳的患者；有 IPAA 禁忌证的患者；担心术后无法密切进行内镜监测；患者选择）；可能的禁忌证（严重直肠病变（息肉大小或数量）；患者不可靠，无法对保留的直肠进行随访监测；腹腔内纤维瘤会干扰手术完成；患者不适合 IPAA（如合并克罗恩病、肛门括约肌功能障碍）；担心术后无法密切进行内镜监测）；优点（技术简单；并发症相对较少；功能良好；无永久性或临时性造口；避免直肠切除术后可能出现的不孕、性功能或膀胱功能障碍风险；降低直肠癌风险）；缺点（残留直肠有异时性癌风险）
  • 全结直肠切除回肠储袋肛管吻合术（PC/IPAA）：适应证（结肠和/或直肠严重病变；TAC/IRA 后直肠病变无法内镜处理；可治愈的直肠癌；非常低位、进展期直肠癌；无法进行 IPAA；IPAA 功能不佳的患者；有 IPAA 禁忌证的患者；担心术后无法密切进行内镜监测；患者选择）；可能的禁忌证（严重直肠病变（息肉大小或数量）；患者不可靠，无法对保留的直肠进行随访监测；腹腔内纤维瘤会干扰手术完成；患者不适合 IPAA（如合并克罗恩病、肛门括约肌功能障碍）；担心术后无法密切进行内镜监测）；优点（无永久性造口；肠道功能尚可；消除直肠癌风险；一次手术）；缺点（手术复杂；通常需要临时性造口；有不孕、性功能或膀胱功能障碍风险；有大便失禁风险，阴道分娩时肛门括约肌损伤风险增加；功能结果不一）
  • 全结直肠切除末端回肠造口术（PC/EI）：适应证（结肠和/或直肠严重病变；TAC/IRA 后直肠病变无法内镜处理；可治愈的直肠癌；非常低位、进展期直肠癌；无法进行 IPAA；IPAA 功能不佳的患者；有 IPAA 禁忌证的患者；担心术后无法密切进行内镜监测；患者选择）；可能的禁忌证（严重直肠病变（息肉大小或数量）；患者不可靠，无法对保留的直肠进行随访监测；腹腔内纤维瘤会干扰手术完成；患者不适合 IPAA（如合并克罗恩病、肛门括约肌功能障碍）；担心术后无法密切进行内镜监测）；优点（消除直肠癌风险）；缺点（永久性造口；可能使家庭成员因担心永久性造口而不愿接受评估）
• 术后监测
  • 结直肠癌：TAC/IRA术后每6 - 12个月进行直肠内镜检查；PC/IPAA术后每年评估回肠储袋和直肠袖口；PC/EI术后每年进行回肠镜检查
  • 十二指肠或壶腹周围癌：20 - 25岁起进行上消化道内镜监测，根据息肉负荷确定随访间隔
  • 其他癌症：包括甲状腺癌、腹腔内硬纤维瘤、肝母细胞瘤、髓母细胞瘤等，根据不同情况进行相应监测
• 胃息肉的处理
  • 处理建议
    • 对基线检查时表现为胃底腺息肉（FGP）且直径 < 10 mm 的息肉，建议通过多次活检或内镜切除进行代表性采样以确定组织学类型
    • 切除直径 ≥ 10 mm 的息肉，以及任何有进展期病理或高危特征内镜表现的息肉。若怀疑病变有恶变，建议转诊至专家中心进行处理（内镜黏膜下剥离术 [ESD] 或手术）
    • 对于影响内镜监测准确性的胃息肉团块，以及有高危/进展期病理的息肉切除，建议考虑转诊至有家族性腺瘤性息肉病（FAP）处理经验的内镜专家中心
    • 由于胃窦部主要为腺瘤和增生性息肉，建议切除胃窦部所有息肉
    • 对于无法通过标准内镜技术（包括圈套切除伴或不伴内镜黏膜切除术 [EMR]）切除的高危病变患者，应转诊至专科中心考虑 ESD 或胃切除术
    • 全胃切除术后 Roux - en - Y 食管空肠吻合重建可能需要气囊辅助肠镜进行持续十二指肠息肉监测和壶腹监测
  • 息肉特征与监测间隔
    • 胃底腺息肉（FGP）：< 1 cm，无或低级别异型增生，3 年监测一次；≥ 1 cm，无或低级别异型增生，1 年监测一次（若分次切除或一次手术无法切除所有大息肉，则 6 个月监测一次）；任何大小，高级别异型增生，3 - 6 个月监测一次，并考虑在专家中心进行内镜处理或手术评估
    • 胃腺瘤（GA）或幽门腺腺瘤（PGA）：< 1 cm，1 年监测一次；≥ 1 cm，1 年监测一次（若分次切除或一次手术无法切除所有大息肉，则 6 个月监测一次）；任何大小，高级别异型增生，3 - 6 个月监测一次，并考虑在专家中心进行内镜处理或手术评估
    • 任何近端息肉样团块（FGP、PGA、GA）：无或低级别异型增生，3 - 6 个月监测一次；高级别异型增生，转诊至专家中心进行内镜处理和手术评估
    • 黏膜内或浸润性腺癌，进行手术评估以考虑胃切除术
• 化学预防
  • NSAIDs作用研究：舒林酸术前未预防FAP患者结直肠腺瘤性息肉发生；阿司匹林术前对年轻FAP患者化学预防未显强益处
  • NSAIDs联合其他药物效用：舒林酸与厄洛替尼对FAP患者十二指肠腺瘤有效果；长期使用舒林酸对FAP患者保留直肠段息肉有作用；塞来昔布减少FAP患者息肉数量和直径，但FDA已移除其在FAP的适应症
  • 其他化学预防研究：EPA对FAP和AFAP术后可能有化学预防作用；舒林酸与依氟鸟氨酸联合治疗FAP未获FDA批准

减弱型家族性腺瘤性息肉病（AFAP - 1）

• 术前监测：小腺瘤负荷（每1 - 2年进行高质量结肠镜检查和息肉切除）；腺瘤负荷内镜下无法处理（多数情况下首选TAC/IRA，直肠息肉病严重时可考虑PC/IPAA）
• 基因检测结果不同情况监测：阴性基因检测（按平均风险个体筛查，根据个人息肉和癌症史调整）；阳性基因检测、未检测或未发现家族致病变异（青少年晚期开始结肠镜监测，每1 - 2年复查）
• 术后监测：每年进行身体和甲状腺检查；保留直肠和上消化道监测与经典FAP相似
• 基因检测：若一级亲属无法或不愿接受检测，应向更远亲属提供家族已知致病变异（PV）的检测
• 监测：上消化道监测与经典FAP相似；帽辅助内镜可用于观察壶腹

MUTYH相关息肉病（MAP - 1）

• 概述：常染色体隐性遗传综合征；由MUTYH基因双等位基因P/LP变异引起；患者结直肠癌终生风险高，有十二指肠癌等肠外肿瘤风险；多数患者腺瘤少于100个，少数超1000个，有其他类型息肉；十二指肠息肉病较FAP少，约5%患者患十二指肠癌；患者结肠切除术年龄晚于FAP患者
• 单等位基因携带者：多数大研究显示除有结直肠癌家族史者外无显著增加结直肠癌风险；无需超出一般人群的筛查，有结直肠癌或一级亲属有结直肠癌者参考相关指南
• 术前和手术管理：有家族史和已知MUTYH致病变异者建议遗传咨询和检测；阳性或未检测者25 - 30岁开始高质量结肠镜监测，有息肉按个人病史处理；30 - 35岁可考虑上消化道内镜检查；未检测者应讨论检测优势；确诊双等位基因致病变异且腺瘤负荷小的<21岁患者，25 - 30岁开始结肠镜和全息肉切除术，可考虑手术评估和咨询
• 术后监测：结肠切除加IRA后，根据息肉负荷每6 - 12个月内镜评估直肠；可考虑化学预防，高息肉负荷患者可转诊专家中心；每年体检，30 - 35岁开始基线期上消化道内镜检查
• 基因检测
  • 患病个体的兄弟姐妹建议进行家族性 PVs 的位点特异性检测
  • 当一方父母患有 MAP 时，可考虑对未患病父母进行 MUTYH 全测序。若未患病父母无 MUTYH PV，子女无需进行基因检测以确定 MAP 状态；若未患病父母未检测，应考虑对成年子女进行 MUTYH 全面检测；若未患病父母有一个 MUTYH PV，应对成年子女进行家族性 MUTYH PVs 检测
• 监测：上消化道监测与经典 FAP 相似；帽辅助内镜可用于观察壶腹

原因不明的结肠腺瘤性息肉病（CPUE - 1）

• 定义：累积终生 ≥ 10 - 20 个腺瘤且息肉病基因中未发现 PV 的个体
• 监测/管理建议
  • 个人病史
    • ≥ 100 个腺瘤，按 FAP 管理
    • 20 - < 100 个腺瘤
      • 腺瘤负荷无法内镜处理：进行手术评估和咨询（如合适）；在 20 - 25 岁下一次结肠镜监测时进行基线胃镜检查（包括完全观察十二指肠乳头），并按 FAP - C 页的十二指肠监测指南重复检查
      • 腺瘤负荷可通过结肠镜和息肉切除术处理：高质量结肠镜检查和息肉切除术，每 1 - 2 年一次，根据残留息肉负荷缩短复查间隔；在 20 - 25 岁下一次结肠镜监测时进行基线胃镜检查（包括完全观察十二指肠乳头），并按 FAP - C 页的十二指肠监测指南重复检查；若息肉无法处理或根据患者意愿，可考虑手术评估
    • 10 - 19 个腺瘤：根据临床判断管理。监测频率可根据患者达到累积腺瘤阈值的年龄或最近一次结肠镜检查的腺瘤总数等因素调整，达到阈值年龄越小或最近一次腺瘤负荷越高，监测越频繁；考虑在 20 - 25 岁下一次结肠镜监测时进行基线胃镜检查（包括完全观察十二指肠乳头），并按 FAP - C 页的十二指肠监测指南重复检查
  • 家族病史
    • 一级亲属有 ≥ 100 个腺瘤
      • 满足以下条件之一：家族成员检测未发现 PV；家族成员未检测且有家族史的未患病个体检测未发现 PV。从 10 - 15 岁开始每年进行高质量结肠镜检查。在某些家族中，根据临床判断，从青少年晚期开始，每 2 年进行一次结肠镜检查可能合适。若未发现腺瘤，可将间隔延长至每 2 年一次。若多次随访监测未发现腺瘤，可根据临床判断进一步延长间隔。若发现 ≥ 100 个腺瘤，按经典 FAP 治疗和监测个人病史管理；若发现 < 100 个腺瘤，按 AFAP 治疗和监测个人病史、腺瘤/息肉负荷管理
    • 一级亲属有 20 - < 100 个腺瘤
      • 满足以下条件之一：家族成员检测未发现 PV；家族成员未检测且有家族史的未患病个体检测未发现 PV。结肠镜检查的起始年龄和频率应根据临床判断，考虑一级亲属的年龄和累积腺瘤负荷进行调整。考虑从青少年晚期开始进行高质量结肠镜检查，然后每 2 年一次。若受影响亲属在晚年才达到 20 - < 100 个腺瘤的累积家族病史，应调整起始年龄。若多次随访监测未发现腺瘤，可根据临床判断进一步延长间隔。若发现腺瘤，按 AFAP 治疗和监测个人病史、腺瘤/息肉负荷管理
    • 一级亲属有 10 - 19 个腺瘤
      • 满足以下条件之一：家族成员检测未发现 PV；家族成员未检测且有家族史的未患病个体检测未发现 PV。根据临床判断管理。监测频率可根据个人累积腺瘤病史，结合当前息肉监测指南（NCCN 结直肠癌筛查指南）和家族病史进行调整
• 监测方案：基因检测未诊断致病变异者，根据个人和家族风险评估定制监测；有≥100个腺瘤患者按经典FAP个人病史处理；有20 - <100个腺瘤且腺瘤负荷小者，每1 - 2年高质量结肠镜和息肉切除术；有20 - <100个腺瘤但腺瘤负荷大且无法息肉切除者，建议手术评估和咨询；有10 - 19个腺瘤者，根据临床判断管理；一级亲属有≥100个腺瘤且符合特定标准者，10 - 15岁开始每年高质量结肠镜筛查；一级亲属有20 - <100个腺瘤且符合特定标准者，青少年晚期开始每2年高质量结肠镜筛查

其他息肉病综合征

黑斑息肉综合征（PJS - 1）

• 概述：常染色体显性疾病，以胃肠道错构瘤性息肉为特征；息肉大且带蒂，有特征性组织学表现；患者有色素沉着，患结直肠癌、乳腺癌等多种癌症风险增加；多数病例由STK11基因P/LP变异引起，临床诊断有相应标准；建议符合标准或有家族史者基因检测，符合临床标准或有STK11 P/LP变异者转诊和参与临床试验
• 诊断：个体满足以下两项或更多特征可临床诊断为 PJS：胃肠道有两个或更多 Peutz - Jeghers 型错构瘤性息肉；口腔、嘴唇、鼻子、眼睛、生殖器或手指黏膜皮肤色素沉着；有 PJS 家族史
• 基因检测指征：任何满足上述标准或有 PJS 家族史的患者建议进行临床基因检测，大多数病例由 STK11（LKB1）基因的 PVs 引起；任何肿瘤类型的肿瘤基因组检测中检测到 STK11 致病/可能致病（P/LP）变异而未进行生殖系分析时，应仔细评估个人和家族病史以确定生殖系测序的价值
• 一般治疗和监测考虑
  • 满足 PJS 临床标准或 STK11 有 PV 的患者，建议转诊至专业团队，并鼓励参与任何可用的临床试验
  • 监测应从 PJS - 2 和 PJS - 3 页的大致年龄开始，若有症状则更早开始
  • 应对所有引起症状的息肉和直径 > 10 mm 的息肉进行小肠息肉切除术，以预防息肉相关并发症。建议根据可用专业知识进行气囊辅助肠镜检查，必要时进行手术辅助肠镜检查
  • 可考虑 PJS - 2 和 PJS - 3 页列出的多个癌症风险器官的监测指南，但关于 PJS 各种筛查方式的有效性数据有限
  • PJS 患者患缺铁性贫血、息肉引起的肠梗阻/肠套叠、胃肠道出血和癌症的风险增加。因此，无论监测间隔如何，儿科和成人人群中任何新的胃肠道疾病体征/症状都应及时检查
• 儿科监测指南
  • 结肠、胃：进行胃镜和高质量结肠镜检查及息肉切除术。若发现息肉，每 2 - 3 年重复一次，根据息肉大小、数量和病理情况可缩短间隔。若未发现息肉，18 岁时恢复监测。若有胃肠道失血或肠套叠/梗阻的体征/症状，应更早开始或更频繁地进行内镜检查
  • 小肠：进行小肠可视化检查（胶囊内镜或 CT/MRI 小肠造影），基线检查后根据结果确定随访间隔，但至少 18 岁时进行，然后每 2 - 3 年一次。根据息肉大小、数量和病理情况可缩短间隔。若有胃肠道失血或肠套叠/梗阻的体征/症状，应更早开始或更频繁地进行检查
  • 卵巢：每年进行体格检查以观察性早熟
  • 睾丸：每年进行睾丸检查并观察女性化变化
• 成人监测指南
  • 乳腺癌（女性）：每年进行乳房 X 线摄影和乳腺 MRI；每 6 - 12 个月进行临床乳腺检查
  • 结肠癌：每 2 - 3 年进行高质量结肠镜检查，根据息肉大小、数量和病理情况可缩短间隔
  • 胃癌：每 2 - 3 年进行胃镜检查，根据息肉大小、数量和病理情况可缩短间隔
  • 小肠癌：每 2 - 3 年进行小肠可视化检查（胶囊内镜或 CT/MR 小肠造影），根据息肉大小、数量和病理情况可缩短间隔
  • 胰腺癌：每年用超声内镜（EUS）或 MRI/MRCP 对胰腺进行成像检查（理想情况下均在专业中心进行），也可参考 NCCN 遗传/家族性高危评估：乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌指南
  • 宫颈癌（通常为微小偏离腺癌）：每年进行盆腔检查和巴氏涂片检查；生育完成后可考虑全子宫切除术（包括子宫和宫颈）
  • 子宫癌：每年进行盆腔检查，如有异常出血进行子宫内膜活检
  • 卵巢癌（性索间质肿瘤伴环形小管，SCTAT）：每年进行盆腔检查和盆腔超声检查
  • 肺癌：提供症状教育和戒烟建议，参考 NCCN 戒烟指南，暂无其他具体建议
  • 睾丸癌（支持细胞瘤）：每年进行睾丸检查并观察女性化变化
• 管理
  • 成人监测：18岁开始每2 - 3年结肠镜检查；30岁左右开始每年乳腺钼靶和MRI、每6个月临床乳腺检查；18岁左右开始每2 - 3年上消化道内镜检查；18岁开始每2 - 3年小肠成像；30 - 35岁开始每年胰腺成像；18 - 20岁左右开始每年盆腔检查和Pap涂片，可考虑盆腔超声、子宫内膜活检和全子宫切除术；肺癌提供症状和戒烟教育
  • 儿科监测：8 - 10岁开始上消化道内镜和高质量结肠镜及息肉切除术，有息肉每2 - 3年重复；8 - 10岁基线期小肠成像，至少18岁随访，可每2 - 3年重复；8岁左右开始每年体检观察性早熟；10岁左右开始每年睾丸检查

幼年性息肉病综合征（JPS - 1）

• 概述：常染色体显性疾病，儿童期出现结直肠多发错构瘤性息肉；息肉多位于直肠乙状结肠，90%患者有出血和/或贫血；约50% - 64%病例由BMPR1A和SMAD4基因P/LP变异引起；临床诊断有相应标准，患者患结直肠癌等恶性肿瘤风险增加
• 诊断：个体满足以下至少一项标准可临床诊断为 JPS：结肠有 ≥ 5 个幼年性息肉；胃肠道多处发现多个幼年性息肉；有 JPS 家族史的个体有任何数量的幼年性息肉
• 基因检测指征：任何满足上述标准或有 JPS 家族史的患者建议进行临床基因检测。约 50% 满足 JPS 临床标准的患者可检测到 BMPR1A 或 SMAD4 基因的 PVs。在已知 BMPR1A PV 的家族中，应在 12 - 15 岁开始监测时（或症状需要评估时更早）进行基因检测。若家族中有已知 SMAD4 PV，由于 SMAD4 相关 JPS - 遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）重叠综合征需要特殊监测，应在出生后 6 个月内进行基因检测。任何肿瘤类型的肿瘤基因组检测中检测到 BMPR1A 或 SMAD4 P/LP 变异而未进行生殖系分析时，应仔细评估个人和家族病史
• 管理
  • 建议转诊专业团队
  • 儿科患者12 - 15岁开始高质量结肠镜及息肉切除术，有息肉每2 - 3年重复，无息肉18岁恢复筛查
  • 18岁左右开始结肠镜结直肠癌筛查，每1 - 3年重复，根据息肉情况定间隔
  • 18岁左右开始胃息肉和癌症筛查，上消化道内镜筛查与结肠镜匹配
  • 无息肉的高危个体可延长结肠镜/上消化道内镜监测间隔
  • 胃息肉患者严重贫血时可考虑胃切除术和/或结肠切除术

锯齿状息肉病综合征（SPS - 1）

• 概述：锯齿状息肉包括多种类型，难检测，与间隔期癌症有关；临床诊断有WHO标准，多数患者无致病基因可识别；患者患结直肠癌风险增加，与既往癌症治疗有关；部分患者可能有MUTYH相关息肉病表型
• 管理：所有≥5mm息肉每1 - 3年高质量结肠镜及息肉切除术，治疗和监测不足或有高级别异型增生或结直肠癌时考虑手术转诊
• 一级亲属治疗：一级亲属患结直肠癌风险升高，有患胰腺癌风险；建议在最早SPS诊断年龄、家族中最早结直肠癌诊断年龄提前10年或40岁筛查，后续根据结肠镜结果或每5年筛查

考登综合征/PTEN错构瘤肿瘤综合征

• 参考《遗传/家族性高风险评估：乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌NCCN指南》

多基因检测

概述

• 改变癌症遗传检测临床方法
• 基于NGS技术分析特定家族癌症表型相关基因

定义

• 多基因检测板：检测多个基因致病变异
• 综合征特异性检测板：仅检测一种综合征
• 癌症特异性检测板：检测特定癌症相关多基因
• “综合”癌症检测板：检测多种癌症或综合征相关多基因
• 可操作致病变异：改变临床管理的致病变异
• 意义未明变异：基因序列变异，大多最终归为良性

优缺点

优点

• 多基因解释时检测更高效
• 为患者提供癌症病因解释
• 成本有竞争力
• 发现多个可操作致病变异

缺点

• 不确定临床管理致病变异检出率高
• 意义未明变异检出率高
• 可能导致过度治疗和筛查

基因/综合征信息

• APC/家族性腺瘤性息肉病：结直肠癌风险（未治疗接近100%）；管理（家族性腺瘤性息肉病相关方案）；结直肠表型（≥100个腺瘤）；其他风险及管理（其他癌症相关方案）
• APC/ attenuated家族性腺瘤性息肉病：结直肠癌风险（未治疗接近70%）；管理（attenuated家族性腺瘤性息肉病相关方案）；结直肠表型（10 - <100个腺瘤）；其他风险及管理（同结直肠癌管理）
• APC I1307K变异：结直肠癌风险（5% - 10%）；管理（有结直肠癌史按指南，无则5年一次高质量结肠镜检查）；结直肠表型（无息肉病）；其他风险（证据不足）；与结直肠癌关联（阿什肯纳兹犹太裔中携带率6% - 8%；增加结直肠癌风险）；管理建议（患者按指南进行结肠镜监测；未患病者40岁或亲属确诊前10年起每5年监测）
• APC启动子1B/ 胃腺癌和近端胃息肉病：结直肠癌风险（数据不足）；管理（首次EGD时行结肠镜检查）；结直肠表型（无息肉病）；其他风险及管理（胃癌风险12% - 25%，考虑全胃切除术）；相关疾病（胃腺癌和近端胃息肉病（GAPPS））；诊断标准（胃息肉位置及数量；息肉类型及家族史；遗传模式及排除其他综合征）；风险及管理（终生患胃癌风险12% - 25%；15岁起每年胃镜检查；30岁起考虑预防性全胃切除；诊断时行结肠镜检查）
• ATM：结直肠癌风险（5% - 10%）；管理（按家族史，参考结直肠癌筛查指南）；结直肠表型（未描述）；其他风险及管理（增加乳腺癌等风险，参考相关指南）；增加癌症风险（结直肠癌5% - 10%；乳腺癌20% - 40%；卵巢癌2% - 3%；胰腺癌5% - 10%）；管理建议（结直肠癌管理基于家族史；咨询生殖选项；其他癌症管理参考指南）
• AXIN2：结直肠癌风险（数据不足）；管理（25 - 30岁开始结肠镜检查）；结直肠表型（0 ->100个，主要为腺瘤）；其他风险（证据不足）；管理建议（25 - 30岁起高质量结肠镜监测；无息肉每2 - 3年复查；有息肉每1 - 2年复查，必要时手术）
• BLM杂合子：结直肠癌风险（5% - 10%）；管理（按家族史，参考结直肠癌筛查指南）；结直肠表型（无息肉病）；其他风险（证据不足）；管理建议（基于家族史）
• BMPR1A：结直肠癌风险（40% - 50%）；管理（参考幼年息肉综合征）；结直肠表型（≥5个错构瘤性息肉）；其他风险及管理（胃癌，参考幼年息肉综合征）
• CHEK2：结直肠癌风险（无增加）；管理（一般人群筛查，有家族史按指南增加筛查）；结直肠表型（无息肉病）；其他风险及管理（增加乳腺癌风险，参考相关指南）；与癌症风险关联（乳腺癌风险增加；结直肠癌风险不确定）；管理建议（患者按指南进行结肠镜监测；未患病者40岁或亲属确诊前10年起每5年监测；部分患者可选择低强度筛查）
• EPCAM/林奇综合征：结直肠癌风险（33% - 52%）；管理（参考林奇综合征）；结直肠表型（无息肉病，有腺瘤和锯齿状病变）；其他风险及管理（同结直肠癌管理）
• GALNT12：结直肠癌风险（5% - 10%）；管理（按家族史，参考结直肠癌筛查指南）；结直肠表型（无息肉病）；其他风险（证据不足）；增加结直肠癌风险（5% - 10%）；管理建议（基于家族史）
• GREM1K/遗传性混合息肉综合征：结直肠癌风险（11% - 20%）；管理（25 - 30岁开始结肠镜检查）；结直肠表型（混合息肉病）；其他风险（证据不足）；相关疾病（遗传性混合息肉病综合征（HMPS））；管理建议（25 - 30岁起高质量结肠镜监测；无息肉每2 - 3年复查；有息肉每1 - 2年复查，必要时手术）
• MBD4双等位基因致病变异/MBD4相关肿瘤综合征：结直肠癌风险（数据不足）；管理（18 - 20岁或诊断时开始结肠镜检查）；结直肠表型（15 - 100 +个腺瘤）；其他风险及管理（急性髓系白血病查血常规，葡萄膜黑色素瘤每年眼科检查）；与结直肠息肉病和结外肿瘤关联；管理建议（18 - 20岁或诊断时起高质量结肠镜监测，阴性每2 - 3年复查；诊断时查血常规；诊断时起每年眼科检查）
• MLH1/林奇综合征：结直肠癌风险（46% - 61%）；管理（参考林奇综合征）；结直肠表型（无息肉病，有腺瘤和锯齿状病变）；其他风险及管理（同结直肠癌管理）
• MSH2/林奇综合征：结直肠癌风险（33% - 52%）；管理（参考林奇综合征）；结直肠表型（无息肉病，有腺瘤和锯齿状病变）；其他风险及管理（同结直肠癌管理）
• MSH6/林奇综合征：结直肠癌风险（10% - 44%）；管理（参考林奇综合征）；结直肠表型（无息肉病，有腺瘤和锯齿状病变）；其他风险及管理（同结直肠癌管理）
• MSH3双等位基因致病变异/MSH3相关息肉综合征：结直肠癌风险（数据不足）；管理（25 - 30岁开始结肠镜检查）；结直肠表型（30 ->100个腺瘤）；其他风险（证据不足）；与结直肠癌关联证据不充分；管理建议（25 - 30岁起高质量结肠镜监测；无息肉每2 - 3年复查；有息肉每1 - 2年复查，必要时手术）
• MLH3双等位基因致病变异/MLH3相关息肉综合征：结直肠癌风险（数据不足）；管理（25 - 30岁开始结肠镜检查）；结直肠表型（30 ->100个腺瘤）；其他风险（证据不足）；与息肉病及其他癌症关联；管理建议（25 - 30岁起高质量结肠镜监测；无息肉每2 - 3年复查；有息肉每1 - 2年复查，必要时手术）
• MUTYH双等位基因致病变异/MUTYH相关息肉病：结直肠癌风险（未治疗70% - 90%）；管理（参考MUTYH相关息肉病）；结直肠表型（10 - 100个腺瘤和增生性息肉）；其他风险及管理（十二指肠息肉病等，参考相关方案）
• MUTYH单等位基因致病变异/杂合子：结直肠癌风险（无增加）；管理（一般人群筛查，有家族史按指南增加筛查）；结直肠表型（无息肉病）；其他风险（证据不足）
• NTHL1双等位基因致病变异/NTHL1肿瘤综合征：结直肠癌风险（>20%）；管理（25 - 30岁开始结肠镜检查）；结直肠表型（1 - 100个腺瘤）；其他风险及管理（多种癌症，不同管理方式）；与结直肠息肉病关联；管理建议（结直肠癌管理同AXIN2变异携带者；乳腺癌按普通人群筛查；有子宫者关注异常出血，必要时活检；30 - 35岁起筛查十二指肠癌）
• POLD1K/聚合酶校对相关息肉病：结直肠癌风险（>20%）；管理（25 - 30岁或早发结直肠癌前2 - 5年开始结肠镜检查）；结直肠表型（30 - 100个腺瘤）；其他风险（信息有限）；与息肉病和结直肠癌风险增加关联；管理建议（25 - 30岁起高质量结肠镜监测；无息肉每2 - 3年复查；有息肉每1 - 2年复查，必要时手术；结外癌症管理证据不足）
• POLEK/聚合酶校对相关息肉病：结直肠癌风险（>20%）；管理（同POLD1K）；结直肠表型（30 - 100个腺瘤）；其他风险（信息有限）；与息肉病和结直肠癌风险增加关联；管理建议（25 - 30岁起高质量结肠镜监测；无息肉每2 - 3年复查；有息肉每1 - 2年复查，必要时手术；结外癌症管理证据不足）
• PMS2/林奇综合征：结直肠癌风险（8.7% - 20%）；管理（参考林奇综合征）；结直肠表型（无息肉病，有腺瘤和锯齿状病变）；其他风险及管理（同结直肠癌管理）
• PTEN/PTEN错构瘤肿瘤综合征：结直肠癌风险（9% - 20%）；管理（参考相关指南）；结直肠表型（0 ->100个混合息肉病）；其他风险及管理（多种癌症风险增加，参考相关指南）；与结直肠癌及其他癌症关联（结直肠癌终生风险9% - 18%；乳腺癌终生风险40% - 60%；甲状腺癌终生风险3% - 10%）；管理建议（参考相关指南）
• RNF43/锯齿状息肉综合征：结直肠癌风险（数据不足）；管理（有特征按锯齿状息肉综合征）；结直肠表型（5 ->100个锯齿状病变）；其他风险（证据不足）
• RPS20：结直肠癌风险（数据不足）；管理（20岁开始每5年结肠镜检查）；结直肠表型（未知）；其他风险（证据不足）；RPS20 P/LP变异可能增加结直肠癌风险，但需更多数据
• SMAD4/幼年息肉综合征：结直肠癌风险（高达50%）；管理（参考幼年息肉综合征）；结直肠表型（≥5个错构瘤性息肉）；其他风险及管理（胃癌高达21%，参考相关方案）
• STK11/Peutz - Jeghers综合征：结直肠癌绝对风险（终身风险39%）；管理（参考Peutz - Jeghers综合征）；证据强度（强）；结直肠表型（≥2个Peutz - Jeghers型错构瘤性息肉（结肠和小肠））；其他癌症风险（乳腺癌、胰腺癌、胃癌等风险增加）
• TP53/Li - Fraumeni综合征：结直肠癌绝对风险（>20%）；管理（参考相关NCCN指南）；证据强度（强）；结直肠表型（无息肉病）；其他癌症风险（肉瘤、乳腺癌等风险增加）；与多种癌症关联；管理建议（参考相关指南）
• FOCAD相关风险管理证据不足

多基因检测问题

• 检出意义未明变异（VUS）可能性：结直肠癌患者中检出率29% - 63%；少数族裔比例可能更高
• 相关问题：增加咨询复杂性；检测差异大；可能漏检变异；多基因变异增加管理难度
• 建议：理想情况在专业指导下进行；携带者参与临床试验或基因登记；特定情况不推荐多基因检测；最低应包含的基因（APC、MUTYH等）

各基因相关研究

• APC：涉及Bülow、Half等多项研究
• APC I1037K变异：Boursi、Abrahamson等相关研究
• APC启动子：Tacheci、Kim等相关研究
• ATM：Thompson、Olsen等相关研究
• AXIN2：Lammi、Marvin等相关研究
• BLM杂合子：Cleary、Baris等相关研究
• BMPR1A：Syngal、Faughnan等相关研究
• CHEK2：Hanson、Bychkovsky等相关研究
• GALNT12：Guda、Clarke等相关研究
• GREM1：Ziai、Rohlin等相关研究
• MSH3：Salo - Mullen、Adam等相关研究
• MLH3双等位基因：Olkinuora相关研究
• MUTYH双等位基因：Win、Nielsen等相关研究
• MUTYH杂合子：Win、Theodorateau等相关研究
• NTHL1双等位基因：Salo - Mullen、Grolleman等相关研究
• POLD1：Buchanan、Palles等相关研究
• POLE：Elsayed、Hansen等相关研究
• PTEN：Tischkowitz、Heald等相关研究
• RNF43：Yan、Gala等相关研究
• RPS20：Nieminen、Broderick等相关研究

子宫内膜癌P/LP变异研究总结

• 研究概况：不同研究人群、检测基因数及P/LP变异率
• 人群分类：高风险人群；未选择人群
• 各研究P/LP变异基因及数量

缩写（ABBR - 1）

• 指南中缩写说明