白血病概述

• 定义：起源于造血干、祖细胞的造血系统恶性肿瘤，白血病细胞无控性增生，抑制正常造血并侵袭其他器官系统
• 致病因素：感染、辐射、化学制剂、生活方式、遗传等，细胞、分子遗传学异常为致病基础
• 分类
  • 按分化程度和病程：急性白血病（细胞分化停滞于早期，病程数月）、慢性白血病（细胞分化停滞于晚期，病程数年）
  • 按受累细胞系列：急性白血病分为急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓系白血病（AML）；慢性白血病分为慢性粒细胞白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）及少见类型

流行病学

• 国际发病数据
  • IARC公布各亚型年发病率：ALL 0.6/10万1.9/10万，CLL 0.1/10万3.1/10万，AML 0.7/10万3.1/10万，CML 0.7/10万2.3/10万
  • 美国1997~2002年数据：白血病中CLL占36%（首位）、AML占29%（第二位）、ALL占14%（第三位）、CML占11%（第四位）
• 国内发病数据
  • 1986~1988年调查：年发病率2.71/10万，标化率2.62/10万，AML占比最高（58.7%），其次为ALL（25.0%）、CML（12.9%），CLL占比低
  • 2012年NCCR数据：发病率5.68/10万，中标率4.74/10万，居所有肿瘤第13位；男性发病率高于女性，城市高于农村
  • 2012年死亡率4.05/10万，中标率3.14/10万，居所有肿瘤第9位；男性、城市死亡率更高，死亡率/发病率为0.71

白血病预防

• 危险因素规避
  • 物理因素：避免过多接触放射线，放射工作人员做好防护
  • 化学因素：避免接触苯等致癌物质
  • 生物因素：防治病毒等感染
  • 药物因素：避免滥用氯霉素、细胞毒类抗癌药、免疫抑制剂等
  • 健康生活方式：充足睡眠、合理营养、适度锻炼、保暖、戒烟限酒
• 三级预防
  • 监测化疗、靶向治疗的脏器功能损伤，早期干预
  • 异基因造血干细胞移植后伴慢性GVHD患者，采取综合措施促进功能恢复
  • 及早心理干预，减少心理问题，助力患者回归社会

白血病筛查

• 疾病早期表现
  • 急性白血病：起病急者以高热、进行性贫血、显著出血倾向、骨关节疼痛为早期症状；起病缓者有乏力、苍白、体重减轻、疼痛等表现
  • 慢性白血病：多无明显症状，常因血常规异常、淋巴结或脾大就诊，进展后出现消瘦、感染、盗汗、器官压迫相关症状
• 筛查方法：加强科普宣传，建议定期行包含血常规的常规查体

白血病诊断分型

• 诊断基础：主要依赖骨髓涂片原始细胞计数，分型结合免疫表型，遗传学信息用于预后判断；伴t（8；21）、inv（16）、t（15；17）等特定遗传学异常者，无需看原始细胞比例可直接诊断AML
• 分型演变
  • FAB分型：以原始细胞≥30%为急性白血病诊断标准，按形态学分为ALL、AML、CLL、CML，对应细分亚型
  • MICM分型：在形态学基础上结合免疫表型、细胞遗传学、分子遗传特征
  • WHO分型：2001年提出，后续2008、2016年修订，综合形态、免疫表型、遗传学、临床特征分类，将AML诊断原始细胞下限降至20%，纳入Ph样ALL、ETP-ALL等新亚型

急性髓系白血病（AML）临床指南

成人急性髓系白血病（AML）诊断

• 诊断标准：参照WHO 2016分类，外周血或骨髓原始细胞≥20%；有t（8；21）、inv（16）/t（16；16）、t（15；17）重现性遗传学异常者，原始细胞<20%也可诊断
• 接诊评估：采集年龄、既往病史、脏器功能、髓外浸润、家族史等信息
• 辅助检查：完善骨髓细胞形态学、免疫分型、细胞遗传学、融合基因及基因突变检测，拟行异基因造血干细胞移植者行HLA配型

AML预后分层

• 不良预后因素：年龄≥60岁、有MDS/MPN病史、治疗相关性/继发性AML、高白细胞（>100×$10^9$/L）、合并中枢神经系统白血病、合并肝脾淋巴结外的髓外浸润
• 遗传学危险度分级
  • 预后良好：inv（16）/t（16；16）、t（8；21）；NPM1突变不伴FLT3-ITD或伴低等位基因比FLT3-ITD、CEBPAbZIP框内突变
  • 预后中等：正常核型、t（9；11）、其他异常；inv（16）/t（16；16）伴C-kit D816突变、t（8；21）伴C-kit D816突变、NPM1突变伴高等位基因比FLT3-ITD
  • 预后不良：单体核型、复杂核型（≥3种且无良好预后遗传学异常）、-5、-7、5q-、-17/17p异常、除外t（9；11）的11q23易位、t（3；3）、t（3q26.2）重排、t（6；9）、t（9；22）、11p15/NUP98易位、t（8；16）；TP53突变、ASXL1等突变、高等位基因比FLT3-ITD

复发难治性AML诊断

• 复发性AML：完全缓解后外周血再现白血病细胞、骨髓原始细胞≥0.050（除外化疗后骨髓再生等原因）或髓外白血病浸润
• 难治性AML：标准方案2个疗程初治无效；完全缓解后12个月内复发；12个月后复发常规化疗无效；2次及以上复发；髓外白血病持续存在

AML治疗

• 总体原则：非APL型AML首选参加临床研究，无法参加者按指南治疗；以化疗、造血干细胞移植、靶向治疗为主，根据年龄、体力状态、共病评估化疗耐受性，动态调整治疗策略
• 强化化疗不耐受标准：年龄＞75岁；EF＜50%的心肌病史/充血性心力衰竭；肺功能异常/静息呼吸困难/需吸氧；＞60岁接受透析/未控肾脏肿瘤；Child B/C级肝硬化/≥60岁伴肝病转氨酶＞3倍正常值上限/未控肝脏相关肿瘤；耐药活动性感染；不受控制的精神/认知障碍；ECOG评分≥3；医生判定的其他不适合情况
• 初诊非APL型AML治疗：可耐受强化疗者采用诱导缓解治疗；不耐受强化疗者先予低强度诱导，缓解后可耐受强化疗者转对应方案治疗

初诊非急性早幼粒细胞白血病（非APL）AML治疗

可耐受强化疗患者治疗

• 诱导缓解治疗
  • 常规诱导缓解方案：标准剂量阿糖胞苷100200mg/m²/d×7天，联合去甲氧柔红霉素12mg/m²/d×3天或柔红霉素6090mg/m²/d×3天
  • 含中剂量阿糖胞苷的诱导治疗方案：高三尖杉酯碱2mg/m²/d×7天，柔红霉素40mg/m²/d×3天，阿糖胞苷前4天100mg/m²/d，第5-7天1g/m²/q12h；可酌情联合靶向药物，中高危组联合维奈克拉1周，高危组可采用维奈克拉联合去甲基化药物，FLT3突变联合FLT3抑制剂，IDH突变联合IDH抑制剂
  • 其他诱导方案：IA、DA、MA及HA+蒽环类药物组成的方案如HAA、HAD等
• 诱导治疗后监测
  • 标准剂量阿糖胞苷诱导后：停化疗后7-14天复查骨髓，残留白血病细胞≥10%考虑双诱导或等待观察；残留<10%无增生低下可予双诱导或等待恢复；增生低下且残留<10%等待恢复
  • 标准剂量阿糖胞苷诱导后停化疗21-28天（骨髓恢复）复查：完全缓解进入缓解后治疗；骨髓恢复未达完全缓解按诱导失败对待；增生低下残留<10%等待恢复；增生低下残留≥10%考虑下一步治疗
  • 中大剂量阿糖胞苷方案诱导后停化疗21-28天复查：完全缓解进入缓解后治疗；骨髓恢复未达完全缓解按诱导失败对待；增生低下残留<10%等待恢复；增生低下残留≥10%按治疗失败对待
• 完全缓解后治疗
  • 分层原则：结合化疗耐受性、遗传学预后危险度、可检测残留病（MRD）分层，缓解后再次评估年龄、体力状态、共病等耐受性
  • 不同危险度治疗选择：预后良好组予多疗程大剂量阿糖胞苷；预后中等组可行异基因造血干细胞移植、多疗程大剂量阿糖胞苷、自体造血干细胞移植；预后不良组尽早行异基因造血干细胞移植，也可予多疗程中大剂量阿糖胞苷；无法分层者参考预后中等组，诊断时白细胞≥100×10⁹/L按预后不良组治疗
  • MRD指导调整：MRD持续阳性、阴转阳，或巩固治疗后MRD阳性，即使为中低危组也建议行造血干细胞移植；核心结合因子白血病2个疗程后融合基因下降<3个log或无初诊数据时>0.1%，建议异基因造血干细胞移植；低危组2个疗程后MRD阳性、中等组1个疗程后MRD阳性，建议异基因造血干细胞移植；伴有FLT3突变的中高危组可在巩固治疗中联合FLT3抑制剂
• 维持治疗：中高危组用去甲基化药物（阿扎胞苷或地西他滨）维持至疾病进展；异基因造血干细胞移植后FLT3-ITD阳性患者可用FLT3抑制剂维持，其他患者可用去甲基化药物维持

不能耐受强化疗患者治疗

• 诱导治疗
  • 低强度治疗方案：维奈克拉联合阿扎胞苷或地西他滨，每28天1周期，21天骨穿评估疗效，原始细胞<5%可停维奈克拉等待骨髓恢复；阿扎胞苷或地西他滨单药；阿扎胞苷或地西他滨联合小剂量化疗（如CAG、CHG、CMG等）
  • IDH1突变患者可选择艾伏尼布联合阿扎胞苷或艾伏尼布单药治疗
  • FLT3突变患者可选择吉瑞替尼联合维奈克拉或吉瑞替尼联合阿扎胞苷治疗
• 完全缓解后治疗：继续前期低强度治疗方案；预后良好、耐受标准剂量化疗者可按可耐受强化疗方案治疗，包括减剂量预处理的造血干细胞移植
• 维持治疗：经诱导和巩固治疗后，用去甲基化药物（阿扎胞苷或地西他滨）维持至疾病进展

急性早幼粒细胞白血病（APL）治疗

• 初诊WBC≤10×10⁹/L患者
  • ATRA+砷剂治疗方案：诱导阶段予ATRA联合三氧化二砷/复方黄黛片至完全缓解；巩固阶段予ATRA7个疗程、亚砷酸/复方黄黛片4个疗程；维持阶段每3个月为1周期，第1个月ATRA2周间歇2周，第2、3个月亚砷酸/复方黄黛片2周间歇2周，完成3个周期
  • ATRA+砷剂+化疗方案：诱导阶段同ATRA+砷剂方案，加蒽环类/蒽醌类药物控制白细胞；巩固阶段予HA、MA、DA、IA方案；维持阶段同ATRA+砷剂方案，完成8个周期
  • 砷剂不耐受/无药时ATRA+化疗方案：诱导阶段予ATRA至完全缓解，第2、4、6、8天联合柔红霉素/去甲氧柔红霉素；巩固阶段予ATRA14天联合柔红霉素/去甲氧柔红霉素3天，间歇28天为1疗程，共2个疗程；维持阶段每3个月为1周期，第1-14天ATRA，第15-90天6-巯基嘌呤、每周1次甲氨蝶呤，共8个周期
• 初诊WBC>10×10⁹/L患者
  • ATRA+砷剂+化疗诱导、化疗巩固、ATRA/砷剂交替维持方案：诱导阶段予ATRA联合亚砷酸/复方黄黛片至完全缓解，第1-3天联合柔红霉素/去甲氧柔红霉素；巩固阶段予HA、MA、DA、IA方案；维持阶段同WBC≤10×10⁹/L的ATRA+砷剂方案，完成8个周期
  • ATRA+砷剂+化疗诱导、ATRA+砷剂巩固、ATRA/6-MP/MTX维持方案：诱导阶段予ATRA（第1-36天）+亚砷酸（第9-36天）+去甲氧柔红霉素（第2、4、6、8天）；巩固阶段予ATRA+亚砷酸序贯治疗；维持阶段同WBC≤10×10⁹/L的ATRA+化疗方案

复发难治AML治疗

• 总体原则：重新行染色体和分子遗传学检查，评估疾病状态，选择合适方案或临床试验；早期复发指缓解后12个月内复发，晚期复发指缓解后12个月以上复发
• 分层治疗策略
  • 年龄<60岁：早期复发/难治性患者可选择临床试验、靶向药物、挽救化疗获CR后行异基因造血干细胞移植、直接行异基因造血干细胞移植；晚期复发患者可重复初始有效诱导方案，获CR后行异基因造血干细胞移植，也可选择临床试验、靶向药物、挽救化疗
  • 年龄≥60岁：早期复发/难治性患者可选择临床试验、新药治疗、最佳支持治疗、挽救化疗获CR后体能好者可考虑异基因造血干细胞移植；晚期复发患者可选择临床试验、重复初始有效诱导方案、新药治疗、挽救化疗获CR后体能好者可考虑异基因造血干细胞移植、最佳支持治疗
• 可选治疗方案
  • 靶向治疗±去甲基化药物：FLT3突变予吉瑞替尼或索拉非尼联合去甲基化药物；IDH1突变予艾伏尼布，可联合去甲基化药物；IDH2突变予恩西地平，可联合去甲基化药物
  • 联合化疗：耐受性好者可选CLAG±IDA/米托蒽醌、大剂量阿糖胞苷±蒽环类、FLAG±IDA、HAA（HAD）、EA±米托蒽醌、CAG等方案；耐受性差者可选去甲基化药物、小剂量阿糖胞苷、维奈克拉联合去甲基化药物/小剂量阿糖胞苷
  • 其他：条件许可尽早行异基因造血干细胞移植，也可选择CAR-T等免疫治疗

AML并发症治疗

中枢神经系统白血病（CNSL）

• 初诊无中枢神经系统症状者不常规行腰穿检查
• 有神经系统症状者
  • 先行CT/MRI检查
  • 无颅内/脊髓肿块者行腰穿
    • 脑脊液正常者观察
    • 脑脊液发现白血病细胞者，2次/周鞘注化疗药直至脑脊液正常，后每周1次×4~6周
  • 有颅内/脊髓肿块或颅压增高者，先行放疗，之后2次/周鞘注化疗药直至脑脊液正常，后每周1次×4~6周
• 无神经系统症状者
  • CR1后腰穿发现白血病细胞者，2次/周鞘注化疗药直至脑脊液正常，后每周1次×4~6周；若接受HD-AraC治疗，治疗完成后复查脑脊液
  • CR1后腰穿正常者，已达完全缓解行腰穿、鞘注筛查CNSL，无CNSL建议4次鞘注治疗

蒽环类药物心脏毒性

• 分类：分为急性、慢性、迟发性
• 分型
  • 急性：给药后数小时/数天发生，表现心内传导紊乱、心律失常，极少数出现心包炎、急性左心衰
  • 慢性：化疗1年内发生，表现左心室功能障碍，最终可致心衰
  • 迟发性：化疗后数年发生，表现心衰、心肌病、心律失常等
• 诊断标准
  • 左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，表现整体功能降低或室间隔运动明显降低
  • 出现充血性心衰（CHF）相关症状
  • 出现CHF相关体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者都有
  • LVEF较基线降低至少5%至绝对值<55%，伴CHF症状/体征；或LVEF降低至少10%至绝对值<55%，不伴症状/体征
• 治疗：心衰常规联用ACEI/ARB、β受体阻滞剂；可使用辅酶Q10、左卡尼汀、抗氧化剂、铁螯合剂等心脏保护剂

粒缺发热

• 诊断：粒细胞缺乏指中性粒细胞绝对计数<0.5×10⁹/L，严重粒缺指<0.1×10⁹/L；发热指单次口温≥38.3℃（腋温≥38.0℃），或口温≥38.0℃（腋温≥37.7℃）持续超1h
• 治疗：尽快予经验性抗菌素治疗，覆盖常见耐药病原菌，直至获得病原学结果；中性粒细胞≥0.5×10⁹/L、稳定退热48h可停用抗菌素；中性粒细胞持续<0.5×10⁹/L，抗菌素可用至退热7天，停药后可加用氟喹诺酮类预防

乙型肝炎病毒再激活防治

• 高危因素：接受蒽环类药物治疗；每日接受≥10~20mg强的松当量激素治疗维持4周以上；接受单抗类药物治疗；有乳腺癌或淋巴瘤病史
• 检查：完善血常规、生化，以及HBsAg、anti-HBc、anti-HBs、HBV-DNA检测
• 治疗：有乙肝病史者在免疫抑制治疗同时予拉米夫定、恩替卡韦或核苷酸类似物抗病毒治疗，免疫抑制剂停药1年后可停药，定期检测HBV-DNA和ALT

其他并发症

• 尿酸性肾病：化疗期间注意水化碱化，可予别嘌醇抑制尿酸形成
• 出凝血障碍：严密监测出凝血时间，必要时补充凝血因子

急性髓系白血病（AML）患者护理

• 化疗前：向患者介绍治疗方案、不良反应、常见并发症
• 粒缺期：病室定期定时消毒，减少探视，必要时住层流病房；指导患者戴医用口罩，进食清洁，预防口腔及肛周感染
• 缓解期：讲解预防复发的重要性
• 出院后：定期电话随访，了解心理状态；嘱少量多餐，进食清淡易消化食物，保证蛋白质、维生素、能量摄入，多吃新鲜蔬果，禁吃油腻、生冷、辛辣刺激性食物；预防感冒，保持心情舒畅

成人AML随访

• 采用RT-PCR、流式细胞术等监测微小残留病（MRD），提早预警复发
• 推荐巩固治疗前、治疗后均检测MRD，巩固治疗结束后2年内每3个月监测1次
• MRD持续阴性有望获得长期无病生存甚至治愈

急性淋巴细胞白血病（ALL）临床指南

成人急性淋巴细胞白血病（ALL）诊断

• 初诊评估
  • 病史询问：症状、既往病史、家族史等
  • 完善体格检查、理化检查：血常规、生化检查、相关脏器功能检查，综合评估
• 诊断模式与标准
  • 采用MICM（细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子遗传学）诊断模式，诊断分型采用WHO 2022（第5版）标准
  • 基本检查包含细胞形态学、免疫表型，鉴别ALL与AML
  • 初诊行骨髓穿刺+骨髓活检，骨髓中原始/幼稚淋巴细胞比例≥20%可诊断ALL（少数发热、糖皮质激素使用后原始细胞不足20%者需结合病史及其他检查鉴别），骨髓干抽者可考虑外周血、骨髓活检+免疫组化检查
  • 酌情行B超、CT等检查判断肿瘤负荷
• 免疫分型
  • 采用多参数流式细胞术，最低分型参考欧洲白血病免疫分型协作组（EGIL）标准
  • B系ALL：CD19、CD79a、CD22至少两个阳性；可分为早期前B-ALL（无其他B细胞分化抗原表达）、普通型ALL（CD10+）、前B-ALL（胞质IgM+）、成熟B-ALL（胞质或膜κ/λ+）
  • T系ALL：胞质/膜CD3+；可分为早期前T-ALL（CD7+）、前T-ALL（CD2+和/或CD5+和/或CD8+）、皮质T-ALL（CD1a+）、成熟T-ALL（膜CD3+、CD1a-），还可分为α/β+T-ALL（抗TCRα/β+）、γ/δ+T-ALL（抗TCRγ/δ+）
  • 伴髓系抗原表达的ALL（My+ALL）：表达1或2个髓系标志，不满足杂合性急性白血病诊断标准
  • 系列诊断要求：髓系需髓过氧化物酶阳性或单核细胞分化相关至少2项表达；T细胞系需CD3阳性；B细胞系需CD19强表达伴CD79a/CD22/CD10至少1种强阳性，或CD19弱表达伴CD79a/CD22/CD10至少2种强阳性
  • 混合表型急性白血病诊断采用EGIL积分系统，每一系列积分达2分可诊断
  • 早期T前体淋巴母细胞白血病（ETP-ALL）：CD7阳性、cCD3阳性基础上免疫表型积分≥8分可诊断
• 遗传学与分子学检查
  • 常规行染色体核型分析、荧光原位杂交（FISH）检查，包括KMT2A、CRLF2、JAK2等基因重排及TP53基因缺失
  • 行融合基因筛查、BCR-ABL1样ALL筛查，有条件可行转录组测序；建议行二代测序检测基因突变、基因拷贝数变异（如IKZF1、CDKN2A/B缺失等），为诊断分型、预后判断、靶向治疗提供依据
• 预后分组
  • 参考NCCN 2023临床危险度分组：B-ALL高危因素为年龄>35岁、WBC>30×10^9/L、细胞遗传学/分子生物学高危异常、CR后MRD阳性/≥10^-4；T-ALL高危因素为年龄>35岁、WBC>100×10^9/L、ETP-ALL表型、RAS/PTEN突变和/或NOTCH1/FBXW7野生型、CR后MRD阳性/≥10^-4
  • 急性B淋巴细胞白血病细胞遗传学和分子生物学预后分组
    • 标危组：高超二倍体、t（12；21）（p13；q22）ETV6::RUNX1、t（1；19）（q23；p13.3）TCF3::PBX1、DUX4重排、PAX5 P80R、t（9；22）（q34；q11.2）BCR::ABL1不伴IKZF1 plus且无CML病史
    • 高危组：低二倍体、TP53突变、KMT2A重排、IgH重排、HLF重排、ZNF384重排、MEF2D重排、MYC重排、BCR::ABL1样ALL、PAX5改变、t（9；22）BCR::ABL1伴IKZF1 plus和/或CML病史、21号染色体内部扩增（iAMP21）、IKZF1改变、复杂染色体异常（≥5种染色体异常，无上述常见异常）
• ALL分型
  • B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（B-ALL/LBL）：非特指型、伴重现性遗传学异常型（含BCR::ABL1融合、KMT2A重排、ETV6::RUNX1融合、高超二倍体、亚二倍体、IGH::IL3融合、TCF3::PBX1融合、TCF3::HLF融合、iAMP21、BCR::ABL1样、ETV6::RUNX1样）、伴其他确定基因异常型
  • T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）：非特指型、早期T前体淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（ETP-ALL/LBL）
• 特殊类型ALL特点
  • BCR::ABL1样ALL：与Ph阳性ALL基因表达谱相似，存在酪氨酸激酶基因易位、CRLF2易位，IKZF1和CDKN2A/B缺失发生率高
  • ETP-ALL：CD7阳性，CD1a和CD8阴性，cCD3阳性，CD2/CD4可阳性，CD5多阴性或阳性率<75%，髓系/干细胞抗原至少1项阳性，MPO阴性，常伴髓系白血病相关基因突变，NOTCH1、CDKN1/2A突变少见
  • ETV6::RUNX1样B-ALL：与ETV6::RUNX1阳性ALL表达谱相似，无ETV6::RUNX1融合，多同时存在ETV6和IKZF1异常
• BCR::ABL1样ALL筛查流程
  • 拟诊急性白血病患者，骨髓形态及流式提示B-ALL，先排查染色体/FISH/RT-PCR是否存在BCR::ABL1、KMT2A融合基因，阳性则诊断对应亚型
  • 阴性者行多重融合基因筛查（有条件可行RNA测序），发现对应融合基因则诊断BCR::ABL1样ALL或伴特定分子异常的B-ALL亚型
  • 未发现融合基因者，有条件结合多类检测评估是否具备BCR::ABL1样特征，阳性诊断BCR::ABL1样ALL，阴性为其他B-ALL亚型

成人ALL治疗

• 治疗总原则
  • 治疗类型：传统细胞毒化疗、造血干细胞移植、分子靶向治疗、免疫治疗
  • 治疗阶段：诱导治疗（部分需预治疗）、缓解后巩固强化治疗、维持治疗，同时进行髓外白血病（主要是CNSL）的预防和治疗
  • 确诊后尽快开始治疗，根据分型采用分层治疗方案，大部分成人ALL需造血干细胞移植获得治愈

Ph⁻-ALL的治疗

诱导治疗

• 治疗选择
  • 青少年/年轻成人（<40岁）：优先选临床试验、儿童特点联合化疗，或VDP/VDCLP/Hyper-CVAD等多药联合化疗
  • 成年患者（≥40岁）：<60岁可选临床试验、VDP/VDCLP/Hyper-CVAD等多药联合化疗；≥60岁可选临床试验、VDP/VP等多药化疗
  • CD20阳性B-ALL可予化疗联合抗CD20单抗方案
• 治疗方案
  • 基础方案：以4周方案为基础，核心为长春碱类+蒽环/蒽醌类+糖皮质激素，推荐VD（C）LP方案，也可选用Hyper-CVAD方案
  • 蒽环/蒽醌类用药：可连续23天用药（第1、3周或仅第1周），或每周第1天用药，参考剂量DNR 3045mg/㎡/d、IDA 610mg/㎡/d、米托蒽醌610mg/㎡/d
  • 特殊方案：儿童样方案强化化疗强度、周期及门冬酰胺酶用量；CD20阳性者化疗前1天加用利妥昔单抗375mg/㎡
• 注意事项
  • 肿瘤溶解高风险者（WBC≥30×10⁹/L、肝脾/淋巴结明显肿大、有肿瘤溶解特征）予泼尼松1mg/kg/d±CTX 200mg/㎡/d预治疗3~5天
  • CTX单次剂量超1g时予美司钠解救
  • 诱导第14天复查骨髓调整后续治疗，第28（+7）天评估疗效，未达CR/CRi者进入挽救治疗
  • 血小板安全、外周血无原始细胞时尽早腰穿鞘注预防CNSL
  • ≥60岁患者或体能差、伴严重感染的非老年患者可选用低强度治疗方案，酌情调整剂量

完全缓解后的治疗

• 治疗选择
  • MRD持续阳性/上升者：贝林妥欧单抗清除残留后行allo-HSCT
  • MRD阴性/不详者：多药联合化疗±贝林妥欧单抗巩固，伴预后不良特征/遗传学异常者行allo-HSCT
  • 鼓励开展CAR-T、抗体药物偶联物等探索性临床试验
• 治疗方案
  • 基础策略：多疗程治疗，包含诱导药物、MTX、Ara-C、6-MP、ASP等，可予12个疗程再诱导方案、24个疗程MTX/Ara-C为基础的方案，条件允许可予45个疗程贝林妥欧单抗（桥接HSCT者予12个疗程）
  • 含MTX方案：大剂量MTX 1~5.0g/㎡（B-ALL常用3g/㎡，T-ALL常用5g/㎡），监测血药浓度，四氢叶酸钙解救至MTX<0.1μmol/L
  • 含Ara-C方案：可选标准剂量（如CAMLV方案）或中大剂量Ara-C方案
  • 缓解后6个月左右予VDLD方案再诱导强化1次
  • 移植策略：有指征者巩固后尽快行allo-HSCT；无合适供体的预后不良/预后良好MRD阴性者可充分巩固后行Auto-HSCT，术后维持治疗；无移植条件的持续预后良好者按计划巩固
  • 老年患者适当降低治疗强度
• 注意事项：诱导缓解后尽快开始巩固治疗，根据危险度分组及MRD水平评估allo-HSCT指征，提前寻找供体

维持治疗

• 基础方案：6-MP 6075mg/㎡每日1次（晚上用药效果佳，可用6-TG替代），MTX 1520mg/㎡每周1次
• 注意事项：监测血常规、肝功能调整剂量；可单独使用或与巩固方案交替序贯；总治疗周期自CR起至少2年

特殊类型ALL治疗

• ETP-ALL：传统诱导方案CR率低、缓解质量差，鼓励参加临床试验，CR后尽快行allo-HSCT
• BCR-ABL1样ALL：根据分子学异常联用对应靶向药物（如ABL系列融合基因联用达沙替尼），预后差，及早行allo-HSCT

Ph⁺-ALL的治疗

诱导治疗

• 治疗选择
  • 非老年（<60岁）：可选临床试验、多药化疗+TKIs、TKIs+糖皮质激素±长春碱类，TKIs优先持续应用至维持治疗结束
  • 老年（≥60岁）：可选临床试验、TKIs+糖皮质激素±长春碱类、多药化疗+TKIs，TKIs优先持续应用至维持治疗结束
• 治疗方案
  • 非老年患者：诱导化疗方案同Ph⁻-ALL，确诊后尽早加用TKIs，无需使用ASP；粒缺伴感染发热时可临时停用TKIs
  • 老年患者：以TKIs为基础，剂量同非老年患者，化疗参考老年Ph⁻-ALL方案
• 注意事项
  • 诱导第14天复查骨髓调整治疗，第28（+7）天评估疗效，有移植指征者提前HLA配型找供体
  • 可在保证TKIs用药前提下降低化疗强度，尽早腰穿鞘注预防CNSL

完全缓解后的治疗

• 基础原则：参考Ph⁻-ALL缓解后治疗，无需使用ASP，优先持续应用TKIs至维持治疗结束；TKIs不耐受者按Ph⁻-ALL方案治疗
• 移植策略：有合适供体建议行allo-HSCT，合并ABL1激酶突变、MRD持续阳性/上升等不良因素者优先选择；MRD阳性者可予贝林妥欧单抗±TKIs清除残留后桥接allo-HSCT；移植后TKIs维持治疗1~2年
• 其他策略：BCR::ABL1融合基因3个月内转阴者可考虑Auto-HSCT，术后TKIs维持；无合适供体者予贝林妥欧单抗+TKI和/或多药化疗+TKI治疗；定期监测BCR-ABL1融合基因及MRD，波动者及时行allo-HSCT

维持治疗

• 可用TKIs者：以TKIs为基础，可联合VCR、糖皮质激素、6-MP+MTX或干扰素，CR后至少维持2年，之后可继续TKIs维持
• 无法坚持TKIs者：予干扰素300万单位/次隔日1次，联合VCR、糖皮质激素，缓解后至少治疗2年，或参考Ph⁻-ALL维持方案

中枢神经系统白血病（CNSL）的诊断、预防和治疗

CNSL状态分类

• CNS-1：脑脊液白细胞分类无原始淋巴细胞（不考虑白细胞计数）
• CNS-2：脑脊液白细胞计数<5个/μl，可见原始淋巴细胞
• CNS-3：脑脊液白细胞计数≥5个/μl，可见原始淋巴细胞

CNSL诊断标准

• 脑脊液白细胞计数≥5个/μl，离心标本证实为原始细胞即可诊断
• 流式细胞术检测脑脊液阳性者按CNSL对待

CNSL预防

• 鞘内化疗：主要措施，血细胞计数安全后尽早开始，常用MTX 1015mg/次+Ara-C 3050mg/次+地塞米松510mg/次三联/两联用药；总鞘注次数≥12次，拟行HSCT者术前完成46次，频率不超过2次/周
• 预防性头颅放疗：目前少用，≥18岁高危患者或≥40岁不拟行HSCT者可考虑，总剂量1800~2000cGy，单纯头颅照射，巩固或维持治疗期间进行
• 大剂量全身化疗：可与上述措施联用

CNSL治疗

• 确诊患者先行鞘注，2次/周至脑脊液正常，之后每周1次共4~6周
• 脑脊液正常、症状好转后可行头颅+脊髓放疗，剂量头颅20002400cGy、脊髓18002000cGy；已行预防性放疗者原则上不二次放疗

难治复发ALL的治疗

难治复发Ph⁻-ALL

• 优先入组临床试验，包括新药、CAR-T（靶向CD19/CD22/CD20的B-ALL方案、靶向CD7的T-ALL方案）、CD38单抗、西达本胺为基础的T-ALL方案、BCL-2抑制剂相关研究
• B-ALL可选用CD19 CAR-T、CD22抗体偶联药物、贝林妥欧单抗为基础的方案；CD20阳性者联合利妥昔单抗
• 可选用强化Hyper-CVAD、中大剂量Ara-C为主的联合化疗、VP-16+异环磷酰胺+米托蒽醌等方案
• T-ALL可选用奈拉滨单药或奈拉滨为基础的方案

难治复发Ph⁺-ALL

• 优先入组临床试验，包括新药、CAR-T、BCL-2抑制剂相关研究

• 以ABL1激酶区突变结果、前期用药情况选择合适TKIs，联合化疗

• 可选用CD19 CAR-T±TKI、CD22抗体偶联药物±TKI、贝林妥欧单抗±TKI为基础的方案

• 无敏感TKIs可选者按难治复发Ph⁻-ALL方案治疗

• 所有难治复发患者挽救治疗同时即寻找供体，再次缓解后尽快行allo-HSCT

ALL治疗反应定义

• 总体疗效标准
  • 完全缓解（CR）：外周血无原始细胞、无髓外白血病；骨髓三系造血恢复、原始细胞<5%；ANC≥1.0×10⁹/L；PLT≥100×10⁹/L
  • CR伴部分血液学恢复（CRh）：满足CR其余标准，PLT≥50×10⁹/L且ANC≥0.5×10⁹/L
  • CR伴血细胞不完全恢复（CRi）：满足CR其余标准，PLT<100×10⁹/L且ANC≥1.0×10⁹/L，或PLT≥100×10⁹/L且ANC<1.0×10⁹/L
  • 总反应率（ORR）=CR+CRh+CRi
  • 形态学无白血病状态（MLFS）：原始细胞<5%、无髓外白血病；PLT<50×10⁹/L且ANC<0.5×10⁹/L；骨髓细胞成分≥10%，标本合格且至少计数200个细胞
  • 再生障碍性骨髓：骨髓细胞成分<10%和/或无法计数200个细胞，其余符合MLFS标准
  • 难治性疾病：诱导治疗结束未获CR/CRh/CRi
  • 疾病进展（PD）：外周血出现白血病细胞，或外周血/骨髓原始细胞绝对数增加25%以上，或出现髓外疾病
  • 疾病复发：已获CR者外周血/骨髓再出现原始细胞（比例≥5%），或出现髓外疾病
• 中枢神经系统白血病（CNSL）治疗反应
  • CNS缓解：CNS-2或CNS-3转为CNS-1状态
  • CNS复发：新出现CNS-2或CNS-3状态，或出现CNSL临床症状
• 髓外疾病治疗反应
  • 评估依靠颈部/胸部/腹部/盆腔CT和/或PET/CT
  • CR：CT显示淋巴瘤性肿块完全消失，或肿块残留但PET阴性
  • PR：淋巴瘤性肿块最大垂直直径乘积之和缩小>50%，治疗前PET阳性者仍有至少一个前期累及部位PET阳性
  • PD：淋巴瘤性肿块最大垂直直径乘积之和增加>25%，治疗前PET阳性者仍有至少一个前期累及部位PET阳性
  • NR：不满足PR或PD标准
  • 复发：取得CR者再次出现淋巴瘤性肿块

ALL微小残留病（MRD）监测

• 监测时间点
  • 早期：诱导治疗期间（第14天）和/或结束时（第28天左右）
  • 缓解后：治疗第3个月（第1216周）、6个月（第2428周）及巩固治疗结束时需监测
  • 临床意义：可用于预后、危险度预测及治疗策略调整；缓解后MRD持续较高或由阴转阳者复发风险高，需调整治疗方案
• 监测方法
  • 经典技术：IgH、TCR定量PCR检测（DNA水平）；4~6色流式细胞术检测；融合基因转录本实时定量PCR
  • 高通量技术：≥8色二代流式细胞术检测；IgH、TCR高通量测序
  • Ph⁺-ALL疾病反复时需行ABL1激酶区突变分析

ALL并发症处理

• 感染：为血液肿瘤主要死因之一，化疗及移植后感染发生率高，尤其是真菌等机会性感染，部分肺感染需在白血病治疗结束后继续抗感染治疗
• 营养治疗
  • 化疗结束后多数患者营养状态可随正常饮食恢复
  • 异基因HSCT伴慢性GVHD患者：可出现体重减轻、口腔/消化道症状影响摄入，可通过调整饮食质地、食管扩张改善，必要时行胃造瘘肠内营养；合并脂肪泻者可口服胰酶、限制脂肪摄入、补充中链甘油三酯
  • 治疗相关肥胖：与头颅放疗、糖皮质激素使用、体力活动减少等相关，需在治疗中及治疗后给予合理饮食及运动指导

ALL心理治疗及健康行为辅导

• 心理干预：给予心理支持，讲解疾病相关知识，疏导不良情绪，提高治疗依从性
• 康复期指导
  • 保持良好心态，居室定期通风，作息规律，避免劳累、减少前往公共场所
  • 合理膳食，注意饮食卫生，使用软毛牙刷、进食前后漱口
  • 维持治疗阶段遵医嘱服药，定期复查血象及复诊，特殊情况及时就诊

ALL随访

• 随访方式：通过定量PCR和流式细胞术监测骨髓MRD，早期发现复发
• 随访频率
  • 第1年：每1~2个月1次，行体格检查、血常规、肝功能检查
  • 第2年：每3~6个月1次，检查项目同第1年
  • 第3年及以后：每6~12个月1次，持续缓解至诊断后5年可停止复查，检查项目同第1年
• 随访要求：每个随访时间点均需检测骨髓形态学和MRD，发现MRD阳性或血液学复发需及时干预

慢性髓性白血病（CML）临床指南

CML概述与检查

• 流行病学：我国年发病率为（0.39~0.55）/10万人，中位诊断年龄<50岁，TKI为一线治疗药物，治疗目标逐步追求无治疗缓解（TFR）
• 诊断性筛查：外周血血常规及分类、BCR-ABL融合基因定量（国际标准化IS表示）、骨髓细胞学、染色体核型
• 治疗前评估：病史、体格检查、体能状态、肝肾功能、电解质、LDH、心电图、心脏彩超，可完善肝炎病毒筛查、腹部B超
• 特殊检查：急变期起病需行骨髓免疫分型判断急变类型；Ph染色体阴性而BCR-ABL阳性需行骨髓FISH检测；可完善骨髓二代测序筛查预后高危基因

CML诊断与分期

• 诊断标准：典型临床表现、体征，合并Ph染色体和/或BCR-ABL融合基因阳性即可确诊
• 疾病分期：分为慢性期（CP）、加速期（AP）、急变期（BP），兼顾2022 WHO、2020 ELN及ICC标准
  • 慢性期：WHO 2022标准为未达急变期标准；ELN 2020及ICC标准为未达加速期标准
  • 加速期：ELN 2020标准为外周血/骨髓原始细胞15%~29%等至少1项；ICC标准为外周血/骨髓原始细胞10%~19%等至少1项；WHO 2022无AP定义
  • 急变期：WHO 2022及ICC标准为外周血/骨髓原始细胞≥20%等至少1项；ELN 2020标准为外周血/骨髓原始细胞≥30%等至少1项

CML危险度分层

• 常用分层系统：包括Sokal积分、Euro积分、EUTOS积分、ELTS积分，其中ELTS积分更被认可用于预测CML相关生存期
• 其他评估体系：中国学者建立的一线伊马替尼治疗失败积分系统（IMTF）、分子学反应预测模型，分别用于预测治疗失败概率及MMR、MR4累积获得率
• 临床意义：高危提示治疗反应差、生存期短，可指导治疗药物选择；初诊高危附加染色体异常与不良预后相关

CML治疗目标

• 近期目标：尽快获得完全细胞遗传学反应及更深的分子学反应
• 长期目标：延长生存寿命，降低TKI对合并症的不良影响，提高生存质量、减少不良反应，追求TFR，减少治疗费用，支持年轻患者生育计划

CML治疗选择

• 按疾病分期、危险度分层选择
  • 慢性期治疗
    • 一线治疗：<65岁低危首选伊马替尼、尼洛替尼、氟马替尼；<65岁中高危首选尼洛替尼、氟马替尼；≥65~80岁低中危首选伊马替尼，高危首选尼洛替尼、氟马替尼；≥80岁首选伊马替尼
    • 二线治疗：伊马替尼一线失败首选尼洛替尼、达沙替尼、氟马替尼；二代TKI一线失败首选其余二代TKI或奥雷巴替尼
    • 后线治疗：2种以上TKI治疗失败首选奥雷巴替尼、阿思尼布、普纳替尼等；T315I突变首选奥雷巴替尼、阿思尼布、普纳替尼，也可选择Allo-HSCT、干扰素或临床试验
  • 进展期治疗
    • 加速期：新诊断首选尼洛替尼、达沙替尼或伊马替尼；既往接受过TKI、由慢性期进展者首选达沙替尼、尼洛替尼、奥雷巴替尼，可选择临床试验或Allo-HSCT
    • 急变期：新诊断首选伊马替尼或达沙替尼±化疗桥接Allo-HSCT；既往接受过TKI、由慢性期/加速期进展者首选达沙替尼、普纳替尼、奥雷巴替尼±化疗桥接Allo-HSCT；存在T315I突变等情况尽早行Allo-HSCT
• 按共存疾病选择
  • 合并心血管疾病、胰腺炎、糖脂代谢或肝功异常者避免使用尼洛替尼，确需使用需管理基础疾病并严密监测，日剂量不超过600mg
  • 合并肺部疾病、胸腔积液、肺动脉高压、消化道出血或自身免疫性疾病者避免使用达沙替尼
  • 合并胃肠道或肝病者避免使用氟马替尼

TKI药物选择

• 合并疾病选择方案
  • 糖尿病：推荐伊马替尼、达沙替尼、氟马替尼、阿思尼布，不推荐尼洛替尼
  • 肺部疾病/肺动脉高压：推荐伊马替尼、尼洛替尼、氟马替尼、阿思尼布，不推荐达沙替尼
  • 胃肠道相关疾病：推荐尼洛替尼、达沙替尼、阿思尼布，不推荐伊马替尼、氟马替尼
  • 心血管疾病：推荐伊马替尼，不推荐尼洛替尼、达沙替尼
  • 外周动脉相关疾病：推荐伊马替尼，不推荐尼洛替尼
  • 肝脏疾病：推荐伊马替尼、阿思尼布，不推荐氟马替尼
  • 肾脏疾病：推荐尼洛替尼、达沙替尼、阿思尼布，不推荐伊马替尼
• BCR-ABL突变选择方案
  • T315I/A、F317L/V/I/C、V299L突变：不推荐达沙替尼
  • T315I、Y253H、E255K/V、F359C/V/I突变：不推荐尼洛替尼
  • A337T、P465S、F359V/I/C突变：不推荐阿思尼布
  • 复合突变：不推荐普纳替尼

CML治疗反应定义

• 完全血液学反应（CHR，持续≥4周）：PLT<450×10^9/L，WBC<10×10^9/L，外周血无髓系不成熟细胞、嗜碱性粒细胞<5%，无疾病症状体征、脾肿大消失
• 细胞遗传学反应
  • 完全细胞遗传学反应（CCyR）：Ph+细胞0
  • 部分细胞遗传学反应（PCyR）：Ph+细胞1%~35%
• 分子学反应
  • 主要分子学反应（MMR）：BCR-ABL^IS≤0.1%
  • MR^4：BCR-ABL^IS≤0.01%
  • MR^4.5：BCR-ABL^IS≤0.0032%
  • MR^5：BCR-ABL^IS≤0.001%

CML疗效监测

• 血液学监测
  • 每1~2周1次直至达CHR，随后每3个月1次，监测方法为血常规及分类
• 细胞遗传学监测
  • 初诊、TKI治疗3、6、12个月各1次，获CCyR后每12~18个月1次，未达最佳疗效增加频率
  • 监测方法为骨髓染色体核型（显带法）、荧光原位杂交（FISH）
• 分子学（外周血）监测
  • 每3个月1次直至达稳定MMR，之后每3~6个月1次，未达最佳疗效增加频率，转录本升高丧失MMR时尽早复查
  • 监测方法为定量聚合酶链反应测BCR-ABL^IS
• 激酶突变监测
  • 进展期患者TKI治疗前、未达最佳反应或疾病进展时监测
  • 监测方法为聚合酶链反应扩增BCR-ABL转录本后测序

TKI疗效评价标准

• 治疗3个月
  • 最佳反应：BCR-ABL^IS≤10%
  • 警告：BCR-ABL^IS>10%
  • 失败：确认1~3月内BCR-ABL^IS>10%
• 治疗6个月
  • 最佳反应：BCR-ABL^IS≤1%
  • 警告：BCR-ABL^IS>1%~10%
  • 失败：BCR-ABL^IS>10%
• 治疗12个月
  • 最佳反应：BCR-ABL^IS≤0.1%
  • 警告：BCR-ABL^IS>0.1%~1%
  • 失败：BCR-ABL^IS>1%
• 任何时间
  • 最佳反应：BCR-ABL^IS≤0.1%
  • 警告：BCR-ABL^IS>0.1%~1%、丧失MMR
  • 失败：BCR-ABL^IS>1%、耐药性突变、高危Ph+染色体克隆性异常

CML治疗策略调整

• 最佳反应：继续原方案治疗
• 治疗警告
  • 评估内容：依从性、药物相互作用、BCR-ABL激酶突变分析
  • 调整方案：更换其他TKI、继续原方案、参加临床试验，一线伊马替尼治疗者可考虑提高剂量
• 治疗失败
  • 评估内容：依从性、药物相互作用、BCR-ABL激酶突变分析
  • 调整方案：更换其他TKI、造血干细胞移植评估、参加临床试验
• TKI不耐受
  • 调整方案：更换其他TKI、造血干细胞移植评估、参加临床试验

非TKI治疗方案

• 干扰素为基础的方案
  • 适用人群：TKI耐药、不耐受且不适合allo-HSCT的慢性期患者；暂无法应用或无法长期使用TKI的慢性期患者
• allo-HSCT
  • 定位：二线TKI治疗失败后的三线选择
  • 适用人群：3个月未达EMR的慢性期患者；TKI治疗期间进展为加速期、初诊加速期TKI治疗后评估；急变期患者TKI联合化疗或单药治疗后序贯移植
• 中医药治疗
  • 治疗原则：辨明正邪盛衰，初期祛邪解毒为主，中期祛邪兼扶正，中晚期根据正邪盛衰选择攻补侧重，老年体虚者优先扶正，同时兼顾并发症治疗
  • 常用方剂：青黄散、大黄蛰虫丸、梅花点舌丸、六神丸、牛黄解毒丸
  • 养生调护：规律起居、适当运动、保持情绪乐观，注意口腔及肛周卫生；饮食高蛋白高营养，少食多餐，避免刺激性食物

TKI停药（TFR）筛选标准

• 必须满足要求：CML首次慢性期，患者知情同意，有可靠的国际标准分子学检测，可坚持频繁监测
• 最低要求：TKI一线治疗（无耐药史），具有经典e13a2或e14a2转录本，TKI治疗>5年（二代TKI>4年），MR^4及以上持续2年以上
• 最佳要求：TKI治疗>5年，MR^4持续>3年，MR^4.5持续>2年
• 中国人群停药建议：>18岁慢性期患者、TKI治疗3年以上，可检测标准化BCR-ABL（P210）转录本，稳定DMR超过2年，既往无TKI耐药，可接受规范分子学监测，在有经验医师指导下尝试

常用TKI药物不良反应管理

伊马替尼不良反应

• 血液学不良反应：慢性期血细胞减少暂停药至指标恢复后调整剂量，可联合生长因子，3~4级贫血输注红细胞，不推荐EPO；加速/急变期先鉴别是否为疾病进展，非进展者调整剂量或联合支持治疗
• 非血液学不良反应：3级对症处理，无效按4级处理，暂停药后减量重启或换用二代TKI；针对性处理肝损伤、腹泻、水肿、胃肠道反应、肌肉痉挛、皮疹等

尼洛替尼不良反应

• 血液学不良反应：血细胞减少暂停药，2周内恢复原剂量，超过2周减量至400mg/d，可联合生长因子，3~4级贫血输注红细胞，不推荐EPO
• 非血液学不良反应：QT间期延长先纠正电解质，根据恢复情况调整剂量；肝胰毒性升高暂停药后减量；出现外周动脉闭塞性疾病永久停药；对症处理头痛、恶心、腹泻、皮疹等
• 用药注意事项：低血钾、低血镁、长QT综合征患者避免使用，用药前纠正电解质，避免联用延长QT间期药物及强CYP3A4抑制剂，用药前后2小时、1小时禁食，定期监测心电图及电解质

达沙替尼不良反应

• 血液学不良反应
  • 慢性期（CP）：ANC<0.5×10^9/L或PLT<50×10^9/L时暂停用药，待指标恢复后1周内恢复者原剂量100mg/d重启，超过1周则减至70mg/d重启，持续中性粒细胞减少可联合生长因子，3~4级贫血建议输注红细胞，不支持EPO治疗
  • 加速期/急变期（AP/BP）：ANC<0.5×10^9/L或PLT<10×10^9/L时先明确是否为疾病导致，非疾病相关暂停用药，指标恢复后原剂量140mg/d重启，反复发作逐步减至100mg/d、75mg/d
• 非血液学不良反应
  • 3级先对症处理，无效按4级处理，暂停用药至症状恢复至≤1级后减量重启
  • 水钠潴留予渗透性利尿对症
  • 浆膜腔积液暂停用药，予渗透性利尿，症状明显可短程用皮质激素，好转后减量重启
  • 罕见肺动脉高压需立即永久停药
  • 头痛、胃肠道不适、腹泻对症支持，皮疹予局部或全身类固醇激素，可予药物减量、中断或停药

氟马替尼不良反应

• 血液学不良反应：ANC<1.0×10^9/L或PLT<50×10^9/L时暂停用药，2周内恢复者原剂量600mg/d继续，24周恢复者减至400mg/d，再次发生减至300mg/d，4周未恢复或300mg/d仍发生则终止治疗，持续中性粒细胞减少可联合生长因子，34级贫血建议输注红细胞，不支持EPO治疗
• 非血液学不良反应
  • 肝功能损害：1级对症监测，2级首次发生停药恢复后600mg/d继续，第二次恢复后400mg/d继续，第三次发生或4周未恢复则终止；3级及以上首次发生停药恢复后600mg/d继续，第二次发生或4周未恢复则终止
  • 脂肪酶升高：12级无需调整剂量，34级首次发生暂停用药并行腹部CT排除胰腺病变，CT阴性恢复后400mg/d继续，第二次发生或4周未恢复则终止
  • Q-T间期延长：暂停用药并维持血钾、镁在正常范围，Q-T>480ms14天内恢复可降1级剂量继续，再次升高或超过14天未恢复则终止治疗

普纳替尼不良反应

• 血液学不良反应：ANC<1.0×10^9/L或PLT<50×10^9/L时首次发生暂停用药，恢复后45mg重启，第二次恢复后30mg重启，第三次恢复后15mg重启，持续中性粒细胞减少可联合生长因子；3~4级贫血需纠正营养不足，有症状建议输注红细胞，不支持EPO治疗
• 非血液学不良反应
  • 肝功能损害：AST/ALT≥3倍正常值上限暂停用药，恢复后降剂量重启，原剂量15mg则停药；合并胆红素>2倍正常值上限、碱性磷酸酶<2倍正常值上限需停药
  • 脂肪酶升高：12级无症状可考虑中断或减量，34级无症状暂停用药，恢复后降剂量重启，原剂量15mg则停药
  • 胰腺炎：有症状3级暂停用药，恢复后降剂量重启，原剂量15mg则停药，4级直接停药
• 罕见严重毒性
  • 严重出血需中断给药
  • 提醒患者报告心率异常相关症状
  • 晚期CML患者用药前需充足补水、纠正高尿酸
• 其他干预：液体潴留可通过中断、减量或停药控制，监测并控制血压，皮疹予局部或全身类固醇激素，可调整剂量或停药

阿思尼布不良反应

• 血液学不良反应：ANC<1.0×10^9/L或PLT<50×10^9/L时暂停用药，2周内恢复则原剂量重启，超过2周则减量重启，复发者恢复后减量重启
• 非血液学不良反应
  • 淀粉酶/脂肪酶>2倍正常值上限暂停用药，恢复后减量重启，再次升高或无法恢复则永久停药，需排查胰腺炎
  • 高血压未得到控制可中断、减量或永久停药
  • ≥3级超敏反应暂停用药，恢复后减量重启，症状未消退则永久停药
  • ≥3级心血管毒性暂停用药，恢复后减量重启，症状未消退则永久停药

奥雷巴替尼不良反应

• 血液学不良反应：ANC<1.0×10^9/L或血红蛋白<8.0g/dL或PLT<50×10^9/L时首次发生暂停用药，恢复后40mg每2天1次重启，第二次恢复后30mg每2天1次重启，第三次恢复后20mg每2天1次重启，第四次发生则停药，暂停最长6周
• 非血液学不良反应：3级及以上首次发生暂停用药，恢复后30mg每2天1次重启，第二次相同不良反应恢复后20mg每2天1次重启，第三次发生则停药，暂停最长6周

TKI与合并用药管理

• 质子泵抑制剂
  • 达沙替尼、尼洛替尼、奥雷巴替尼暴露量减少，普纳替尼暴露量略减少，阿思尼布、伊马替尼无相互作用，氟马替尼相互作用不详
• 组胺2受体拮抗剂
  • 达沙替尼、尼洛替尼、奥雷巴替尼暴露量减少，需避免使用或间隔用药，普纳替尼、阿思尼布、伊马替尼无相互作用，氟马替尼相互作用不详，可考虑间隔用药
• 抑酸剂
  • 达沙替尼、尼洛替尼、奥雷巴替尼暴露量减少，需间隔用药或避免联用，普纳替尼、阿思尼布、伊马替尼无相互作用，氟马替尼相互作用不详，可考虑间隔用药
• 抗抑郁药
  • 伊马替尼、达沙替尼、普纳替尼暴露量略增加，需监测Q-T间期，尼洛替尼需避免联用，阿思尼布无相互作用，奥雷巴替尼对CYP2B6影响有限
• 心血管药物
  • 伊马替尼、达沙替尼、普纳替尼暴露量增加，需考虑更换药物或调整TKI剂量，尼洛替尼需避免使用，阿思尼布无相互作用，奥雷巴替尼相互作用不详，氟马替尼需避免与CYP3A4抑制剂联用
• 抗感染药物
  • 唑类抗真菌药、克拉霉素等可使多数TKI暴露量增加，需考虑更换药物或调整剂量，奥雷巴替尼需避免与CYP3A4中强效抑制剂合用，无法避免需减量至少50%
  • 氟喹诺酮类：达沙替尼暴露量略增加需监测Q-T间期，尼洛替尼需谨慎使用，奥雷巴替尼与环丙沙星合用需减量至少50%，其余TKI无明显相互作用

妊娠及生育相关管理

计划妊娠

• 育龄患者治疗前需讨论生育力保留问题，男性可提前冻存精子，备孕无需停药
• 女性可提前冻存卵子，治疗期间避免备孕，怀孕前需停用TKI，孕期保持停药，未获得MMR的女性避免计划妊娠
• 满足停药标准的女性可停药后妊娠，丧失MMR时妊娠且疾病稳定无需立即重启治疗，未妊娠则需立即重启

TKI治疗中意外妊娠

• 评估孕周、药物暴露时间，权衡风险后若继续妊娠需立即停用TKI
• 血象稳定者孕期无需TKI治疗，密切监测；WBC>100×10^9/L可行白细胞分离术，孕中晚期可加用干扰素；PLT>500×10^9/L可予阿司匹林或低分子肝素

妊娠期间确诊CML

• 急变期尽快终止妊娠，立即开始TKI和/或化疗
• 加速期个体化决策
• 慢性期避免使用致畸药物，孕早期可行白细胞分离术，控制不佳可加用阿司匹林或低分子肝素，不耐受者妊娠6个月后可加用干扰素

母乳喂养

• 接受TKI治疗的女性避免母乳喂养，分娩后2~5天短时间停药可进行初乳喂养
• 未重启治疗且获得持久DMR者可母乳喂养，需密切分子学监测，丧失DMR则终止哺乳并重启TKI治疗

患者心理干预

治疗前心理健康宣教

• 循序渐进告知诊断，缓解患者负性情绪
• 讲解疾病相关知识、治疗方案、不良反应等，告知依从性的重要性，帮助建立治疗信心

不良反应心理干预

• 倾听患者主诉，动态评估不适症状，予心理疏导，预防不良事件
• 帮助患者应对负性情绪，引导回归社会角色

TFR患者心理干预

• 充分尊重患者停药意愿，告知TFR不代表治愈，存在复发风险，停药后需密切监测
• 超过50%患者停药后会出现焦虑等负面情绪，必要时需接受专业心理疏导

慢性淋巴细胞白血病（CLL）临床指南

流行病学

• 发病与死亡情况：欧美国家最常见成人白血病，美国20142018年发病率男性6.7/10万、女性3.5/10万，20152019年死亡率男性1.6/10万、女性0.7/10万
• 人群差异
  • 男性多发，发病率随年龄增长，中位发病年龄欧美为70岁，东亚人群发病率0.1~0.2/10万，远低于欧美
  • 我国患者中位发病年龄60岁左右，低于欧美
• 生物学特征差异
  • 我国患者IGHV突变比例更高，IGHV3-7等片段使用率更高，同型模式BCR比例更低但subset 8比例更高
  • 我国患者MYD88、KMT2D、IGLL5基因突变频率更高，SF3B1基因突变频率更低

筛查

• 筛查人群
  • 临床针对淋巴细胞增多、淋巴结肿大者筛查
  • 发病危险因素包括老年、男性、高加索人种、CLL或淋巴肿瘤家族史，我国暂无相关家族史报道，高危人群筛查意义尚不明确
  • 医学研究目的可对高危人群筛查单克隆B淋巴细胞增多症（MBL），>60岁老年人群推荐筛查MBL
• 筛查方法
  • 流式细胞术为主要筛查手段，常用CD19/CD5/κ轻链/λ轻链四色组合，分析CD19⁺CD5⁺或CD19⁺CD5⁻细胞轻链限制性表达（κ/λ比值>3∶1或<1∶3）判断是否存在MBL
• MBL分型及随访策略
  • 按免疫表型分为CLL样表型、不典型CLL样表型、非CLL样表型，后两者需行影像学、骨髓活检等检查排除B细胞非霍奇金淋巴瘤
  • CLL样表型按单克隆B淋巴细胞计数（MBC）分型：低计数MBL（克隆性B淋巴细胞<0.5×10⁹/L）无需常规随访；高计数MBL（克隆性B淋巴细胞≥0.5×10⁹/L）特征接近Rai 0期CLL，需定期随访

临床表现

• 外周血淋巴细胞计数增高，多因其他原因就诊或体检发现
• 淋巴结肿大，为第二常见临床表现
• B症状：发热、盗汗、体重减轻、疲乏
• 血细胞减少：贫血、血小板减少、中性粒细胞减少

诊断

CLL诊断标准

• 外周血MBC≥5×10⁹/L且持续≥3个月，有典型CLL免疫表型、形态学特征者无时间要求
• 外周血涂片见小的形态成熟淋巴细胞显著增多，胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，易见涂抹细胞，不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞<55%
• 免疫表型：CD19⁺、CD5⁺、CD23⁺、CD200⁺、CD10⁻、FMC7⁻、CD43^{+/-}，表面免疫球蛋白、CD20、CD22及CD79b弱表达，B细胞限制性表达κ或λ轻链（κ:λ>3:1或<0.3:1）或>25%B细胞表面免疫球蛋白不表达

SLL诊断要点

• 与CLL为同一疾病不同表现，20%进展为CLL，淋巴组织有CLL细胞形态与免疫表型特征，需病理组织学及免疫组化确诊
• 临床特征：淋巴结和/或脾、肝肿大；无骨髓浸润所致血细胞减少；外周MBC<5×10⁹/L
• 主要区别于CLL的是其主要累及淋巴结和骨髓，Lugano I期可局部放疗，其余治疗指征和方案同CLL

MBL诊断标准

• B细胞克隆性异常
• 外周血MBC<5×10⁹/L
• 无肝、脾、淋巴结肿大（淋巴结长径<1.5cm）
• 无贫血及血小板减少
• 无慢性淋巴增殖性疾病的其他临床症状

分期与预后分层

临床分期系统

• Binet分期
  • A期：MBC≥5×10⁹/L，HGB≥100g/L，PLT≥100×10⁹/L，<3个淋巴区域受累
  • B期：MBC≥5×10⁹/L，HGB≥100g/L，PLT≥100×10⁹/L，≥3个淋巴区域受累
  • C期：MBC≥5×10⁹/L，HGB<100g/L和/或PLT<100×10⁹/L
• Rai分期
  • 0期：仅MBC≥5×10⁹/L
  • I期：MBC≥5×10⁹/L+淋巴结肿大
  • II期：MBC≥5×10⁹/L+肝和/或脾肿大±淋巴结肿大
  • III期：MBC≥5×10⁹/L+HGB<110g/L±淋巴结/肝/脾肿大
  • IV期：MBC≥5×10⁹/L+PLT<100×10⁹/L±淋巴结/肝/脾肿大
• 注：免疫性血细胞减少不作为分期标准，两种分期仅依赖体检和血常规，无需影像学检查

预后生物标志物

• 不良预后因素：IGHV无突变、IGHV3-21片段使用的2亚群同型模式、染色体复杂核型异常、del（17p）和/或TP53基因突变
• 国内预后相关指标：MYD88突变、EGR2突变、DDX3X突变、CD200表达、CD49d、EBV及HBV感染状态

预后分层工具

• CLL国际预后指数（CLL-IPI）：纳入TP53缺失和/或突变、IGHV突变状态、β₂-微球蛋白、临床分期、年龄，分为低危（01分，5年生存率93.2%）、中危（23分，5年生存率79.4%）、高危（46分，5年生存率63.6%）、极高危（710分，5年生存率23.3%），适用于初治化疗/化学免疫治疗患者
• 伊布替尼治疗预后积分：纳入TP53异常、既往治疗史、β₂-微球蛋白≥5mg/dL、LDH>250U/L，分为低危（01分，3年生存率93%）、中危（2分，3年生存率83%）、高危（34分，3年生存率63%）

治疗

治疗指征

• 出现以下至少1项需启动治疗：
  • 进行性骨髓衰竭，表现为血红蛋白<100g/L和/或血小板<100×10⁹/L进行性减少
  • 巨脾（左肋缘下>6cm）或进行性、有症状的脾肿大
  • 巨块型淋巴结肿大（最长直径>10cm）或进行性、有症状的淋巴结肿大
  • 进行性淋巴细胞增多，2个月内增多>50%或淋巴细胞倍增时间<6个月，初始淋巴细胞<30×10⁹/L者不能仅凭倍增时间决定
  • 自身免疫性溶血性贫血和/或免疫性血小板减少症对皮质类固醇治疗反应不佳
  • 疾病相关症状：6个月内无原因体重下降≥10%；ECOG体能状态≥2、严重疲乏；无感染证据体温>38.0℃≥2周；无感染证据夜间盗汗>1个月
  • 终末器官受损
  • 符合临床试验入组条件
• 无治疗指征者每2~6个月随访1次，随访内容包括临床症状体征、肝脾淋巴结肿大情况、血常规等

治疗前评估

• 常规评估：病史和体格检查（重点淋巴结、肝脾大小）、体能状态（ECOG评分、CIRS评分）、B症状、血常规、生化指标（肝肾功能、电解质、LDH）、β₂-微球蛋白、骨髓检查（涂片、活检+免疫组化）、染色体核型分析（CpG寡核苷酸+白细胞介素2刺激）、FISH（检测del（13q）、+12、del（11q）、del（17p））、基因突变（TP53、IGHV等）、感染筛查（HBV、HCV、HIV、EBV）
• 特殊情况评估：怀疑溶血时查网织红计数、直接抗人球蛋白试验；拟用蒽环类/蒽醌类药物查心电图、超声心动图；育龄期妇女拟放化疗行妊娠筛查；必要时行颈胸腹盆腔增强CT；怀疑Richter转化行PET/CT
• 复发患者需重新评估del（17p）/TP53突变状态、染色体核型，IGHV突变状态无需重复检测

一线治疗

按TP53缺失/突变、年龄、身体状态分层，鼓励参加临床试验

• 无del（17p）/TP53基因突变者
  • 身体状态良好（体力可、肌酐清除率≥70ml/min、CIRS评分≤6分）：优先推荐泽布替尼、氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（IGHV有突变且<60岁）、苯达莫司汀+利妥昔单抗（IGHV有突变且≥60岁）；次要推荐伊布替尼、奥布替尼、阿可替尼±奥妥珠单抗、维奈克拉+奥妥珠单抗、伊布替尼+维奈克拉
  • 身体状态欠佳：优先推荐泽布替尼、苯丁酸氮芥+利妥昔单抗/奥妥珠单抗；次要推荐阿可替尼±奥妥珠单抗、伊布替尼、奥布替尼、维奈克拉+奥妥珠单抗、伊布替尼+维奈克拉、苯丁酸氮芥、利妥昔单抗
• 伴del（17p）/TP53基因突变者：优先推荐泽布替尼；次要推荐阿可替尼±奥妥珠单抗、伊布替尼、奥布替尼、维奈克拉+奥妥珠单抗、伊布替尼+维奈克拉、大剂量甲泼尼龙+利妥昔单抗/奥妥珠单抗

难治复发CLL治疗

• 定义：复发指完全缓解或部分缓解≥6个月后疾病进展；难治指治疗未获部分缓解或最后1次化疗后<6个月疾病进展
• 治疗前评估同一线治疗，IGHV无需重复检测，BTKi治疗后进展者建议检测BTK和PLCG2突变，无进展者无需根据突变改变治疗
• 无del（17p）/TP53基因突变者
  • 身体状态良好：优先推荐泽布替尼、奥布替尼；次要推荐阿可替尼、伊布替尼、氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（<60岁）、苯达莫司汀+利妥昔单抗（IGHV有突变且≥60岁）、维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、伊布替尼+维奈克拉、大剂量甲泼尼龙+利妥昔单抗、奥妥珠单抗、来那度胺±利妥昔单抗、参加临床试验
  • 身体状态欠佳：优先推荐泽布替尼、奥布替尼；次要推荐阿可替尼、伊布替尼、苯丁酸氮芥+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、伊布替尼+维奈克拉、参加临床试验
• 伴del（17p）/TP53基因突变者：优先推荐泽布替尼、奥布替尼，既往一线用维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗获缓解者可优先用该方案再治疗
• BTKi和维奈克拉方案治疗后复发者：推荐PI3K抑制剂、伊布替尼+维奈克拉、大剂量甲泼尼龙+利妥昔单抗、来那度胺±利妥昔单抗；无del（17p）/TP53突变者可考虑奥妥珠单抗、氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（<60岁无合并症）、苯达莫司汀+利妥昔单抗/奥妥珠单抗（>60岁或<60岁有合并症，不用于衰弱患者），优先参加非共价可逆BTKi等临床试验
• BTKi治疗依从性差或不耐受者，可换用其他共价BTKi

治疗药物推荐

• 优先推荐：泽布替尼、奥布替尼、维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗
• 次要推荐：阿可替尼、伊布替尼

维持治疗

一线免疫化疗后维持

• 免疫化疗获CR/PR后，结合MRD评估、分子遗传学特征选择方案
• 适用人群：血液MRD≥10⁻²，或MRD<10⁻²伴IGHV无突变、del(17p)/TP53基因突变者
• 方案：小剂量来那度胺

二线治疗后维持

• 免疫化疗获CR/PR者，使用小剂量来那度胺
• 原用BTK抑制剂治疗者持续用药
• BTK抑制剂停药需桥接免疫化疗，疗程根据前期治疗时长、缓解深度、耐受性确定

新药与新疗法

• 在研药物：非共价BTK抑制剂匹妥布替尼、双特异性抗体
• CAR-T疗法：在复发/难治CLL临床试验中显示较好疗效

造血干细胞移植

• 自体造血干细胞移植：仅改善无进展生存，不延长总生存期，不推荐
• 异基因造血干细胞移植：唯一治愈手段，仅推荐用于多线难治患者、CLL克隆相关Richter转化患者

组织学转化和进展患者治疗

组织学转化

• 诊断：优先淋巴结切除活检，无法切检可行粗针穿刺，结合免疫组化、流式细胞学确诊，PET/CT指导活检部位
• 病理类型：以弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为主，少数为经典型霍奇金淋巴瘤（cHL），克隆同一起源者预后差
• 克隆无关DLBCL：参照DLBCL常规治疗
• 克隆相关/起源不明DLBCL：可选免疫化疗±维奈克拉/±BTK抑制剂，缓解后尽早行异基因造血干细胞移植；也可选用PD-1单抗±BTK抑制剂、匹妥布替尼或入组临床试验
• cHL：参考cHL治疗方案

组织学进展

• 类型：加速期CLL、CLL伴幼淋细胞增多（CLL/PL）
• 评估：治疗前需行PET/CT或增强CT检查
• 治疗：参照常规CLL治疗方案

并发症管理

感染预防

• 反复感染且IgG<5g/L者，静注丙种球蛋白至IgG>5~7g/L

HBV再激活

• 参照《中国淋巴瘤合并HBV感染管理专家共识》防治

免疫性血细胞减少

• 一线用糖皮质激素，无效可选丙种球蛋白、利妥昔单抗、环孢素A、脾切除
• 氟达拉滨相关溶血患者避免再次使用氟达拉滨

肿瘤溶解综合征（TLS）

• 高风险患者密切监测血钾、尿酸、钙、磷、LDH等指标，予充足水化碱化
• 维奈克拉治疗前需行TLS危险分级，对应采取预防措施

疫苗接种与COVID-19管理

• 疫苗接种：禁止活疫苗，每年接种灭活流感疫苗，每5年接种肺炎球菌多糖疫苗，BTKi治疗者接种重组带状疱疹疫苗
• COVID-19疫苗：建议所有患者接种并完成加强免疫，合适时机为观察等待期、可推迟治疗的初治患者、完成治疗3个月以上病情稳定者、移植/CAR-T治疗6个月以上者
• COVID-19感染：根据病情暂缓/推迟CLL治疗，选择抗病毒药物需注意与BTK抑制剂、BCL-2抑制剂的相互作用

中医中药治疗

基础认知

• 中医病名归属“恶核”，肝脾肿大参照“癥积”，血细胞减少参照“虚劳”
• 核心病机：正虚癌毒，兼夹痰浊、瘀毒，为复合病机

治疗原则

• 规范诊疗，分期分段分群，辨病辨证结合，中西协同，减毒增效

分阶段治疗策略

• 早期（无治疗指征）：邪实正不虚，以单纯中药攻邪为主，延缓病情进展
• 中期：正虚邪实，中西整合治疗，中医以扶正为主，提高耐受性
• 晚期（复发难治）：正衰邪盛，中西整合加强支持，中医扶正抗癌兼顾
• 免疫化疗期：中药扶正减毒，减少治疗不良反应
• 维持治疗期：癌毒未尽则扶正抗癌协同增效，癌毒已祛则扶正调护

辨证论治

• 痰毒凝结型：化痰解毒散结，柴胡疏肝散加消瘰丸加减
• 痰热蕴结型：清热解毒、祛痰散结，黄连解毒汤加消瘰丸加减
• 寒痰凝滞证：散寒解毒、化痰散结，阳和汤加减
• 瘀毒互结型：解毒活血，和营软坚丸、消瘰丸加减
• 气虚痰毒型：温阳利水祛湿，黄芪防己汤或真武汤加减
• 阴虚痰毒型：滋补肝肾、解毒散结，大补阴丸合消瘰丸加减

对症治疗

• 皮肤瘙痒皮疹：据证选用麻黄连翘赤小豆汤、防风通圣散、消风散、犀角地黄汤
• 发热：青蒿鳖甲汤合泻心汤加减
• 自汗盗汗：据证选用桂枝汤、玉屏风散、生脉饮、当归六黄汤
• 胃肠道反应：据证选用半夏泻心汤、白头翁汤、旋覆代赭汤、香砂六君子汤、理中汤
• 口腔溃疡：外用锡类散、养阴生肌散、六神丸
• 周围神经病变：据证选用黄芪桂枝五物汤、柴胡桂枝汤、薏苡仁汤

注意事项

• 合理使用有毒中药，把握扶正祛邪平衡，避免过度治疗
• 与BTK抑制剂合用时，避免使用影响CYP3A4酶的中药

扶正与康复

• 传统功法：太极拳、五禽戏、易筋经，配合正念认知疗法调节情绪
• 中药外敷：消肿散结外敷淋巴结，大黄敷神阙穴改善化疗后便秘
• 针灸：可选三阴交、丰隆、足三里等穴位，改善相关并发症

疗效评估标准

• 完全缓解（CR）：需同时满足A、B组所有标准
  • A组：淋巴结＜1.5cm、无肝脾肿大；骨髓增生正常，淋巴细胞比例＜30%，无B细胞性淋巴小结，若骨髓增生低下则为CR伴骨髓造血不完全恢复；外周血ALC＜4×10^9/L
  • B组：不使用生长因子情况下，外周血PLT＞100×10^9/L、无输血且不使用生长因子情况下HGB＞110g/L、不使用生长因子情况下ANC＞1.5×10^9/L
• 部分缓解（PR）：至少改善A组2项参数及B组1项参数，若治疗前A、B组均仅1项参数异常则仅需改善1项
  • A组：淋巴结缩小≥50%；肝脾缩小≥50%；骨髓浸润较基线降低≥50%或出现B细胞性淋巴小结；外周血ALC较基线降低≥50%
  • B组：不使用生长因子情况下PLT＞100×10^9/L或较基线升高≥50%；无输血且不使用生长因子情况下HGB＞110g/L或较基线升高≥50%；不使用生长因子情况下ANC＞1.5×10^9/L或较基线升高＞50%
• 伴淋巴细胞增高的部分缓解（PR-L）：标准同PR，仅外周血ALC可为升高或较基线下降≥50%；BTK、PI3Kδ抑制剂治疗后出现的短暂淋巴细胞增高，若伴淋巴结、脾脏缩小，不作为疾病进展
• 疾病进展（PD）：符合1项A组或1项B组标准
  • A组：淋巴结增大≥50%；肝脾增大≥50%；外周血ALC较基线升高≥50%
  • B组：不使用生长因子情况下PLT因CLL本病下降≥50%；无输血且不使用生长因子情况下HGB因CLL本病下降＞20g/L
• 疾病稳定（SD）：疾病无进展且未达PR标准
• 复发：达CR或PR后≥6个月出现PD
• 难治：治疗未获CR/PR，或最后1次化疗后＜6个月出现PD
• 微小残留病灶（MRD）阴性：多色流式细胞学检测残存白血病细胞＜1×10^-4

随访与康复

• 随访方案
  • 诱导治疗达CR/PR后：每3个月行血细胞计数、肝脾淋巴结触诊检查
  • BTK抑制剂治疗期间：每1~3个月行血细胞计数、肝脾淋巴结触诊、BTK抑制剂相关不良反应检查，长期治疗至疾病进展或不耐受
  • 特殊监测：注意继发骨髓增生异常综合征、AML、实体瘤等恶性肿瘤
• 康复：可合理使用康复训练、中医治疗，改善预后及生活质量

浆细胞疾病临床指南

多发性骨髓瘤（MM）临床指南

概述与流行病学

• 定义：中老年人好发的恶性浆细胞血液肿瘤，特征为骨髓克隆性浆细胞增殖，血/尿出现单克隆免疫球蛋白或其片段，可导致骨髓、骨骼、肾脏等靶器官损害
• 临床表现：贫血、骨病、肾功能不全、高钙血症等
• 流行病学：占血液肿瘤10%，为第二常见血液恶性肿瘤；全球年发病率36/10万人，亚洲为12/10万人；目前无法治愈，但治疗进展可实现高反应率及深度缓解

高危因素与筛查

• 高危因素
  • 环境因素：长期接触石棉、杀虫剂、石油化工产品、橡胶、金属、皮革等可能升高发病风险，无明确直接关联
  • 遗传因素：亚裔发病率较低、患者直系亲属发病风险显著升高，提示遗传因素参与发病
• 筛查建议
  • 高危人群：不明原因贫血/血沉加快、长期腰背痛、蛋白尿/肌酐升高的老年人群需警惕MM；意义未明单克隆免疫球蛋白血症、冒烟型骨髓瘤患者需定期随诊
  • 常规筛查：建议将血清蛋白电泳纳入老年人体检常规生化检查项目

临床表现

• 典型靶器官损害
  • 贫血：约70%初诊患者出现，与骨髓瘤细胞浸润骨髓、慢性病贫血、肾功能不全致促红细胞生成素不足相关
  • 骨损害：约80%初诊患者伴溶骨性损害、骨质疏松、压缩性骨折，多有骨痛；25%患者伴高钙血症
  • 肾功能不全：初诊发生率20%~40%，主要为单克隆轻链沉积致管型肾病，脱水、高钙血症、肾毒性药物也可诱发
• 其他表现：高黏滞血症、继发淀粉样变性、正常免疫球蛋白受抑致反复感染

诊断相关检查

确认单克隆浆细胞增殖的检查

• M蛋白检测：包括血清蛋白电泳、血尿免疫固定电泳、血清游离轻链、尿M蛋白定性定量；所有检测均未检出M蛋白为非分泌型MM，占比1%~2%；IMWG最新诊断标准不强制要求M蛋白阳性
• 骨髓检查：克隆性浆细胞比例≥10%，和/或骨/髓外活检证实浆细胞瘤即可诊断；浆细胞多呈灶性分布，必要时多部位穿刺，骨髓活检浆细胞检出率更高；流式细胞术免疫分型用于确认克隆性，不用于计算浆细胞比例
• 免疫表型检测：以CD138、CD45设门，结合胞浆κ/λ轻链分析克隆性；正常浆细胞表型为CD38+CD138+CD45+CD19+CD56-，典型MM细胞表型为CD38+CD138+CD45-CD19-CD56+；也可用于MRD监测

靶器官损害评估检查

• 包括血细胞计数、生化检查、影像学检查等，浆细胞比例较低时需确认与靶器官损害的相关性

预后分层检查

• 评估指标：综合年龄、白蛋白、β2微球蛋白、乳酸脱氢酶、分子遗传学异常、髓外病变、循环浆细胞数量，分子遗传学异常为核心分层指标
• 细胞遗传学检测：常规使用染色体核型分析、FISH检测；FISH检测前需富集或标记浆细胞，避免全骨髓标本直接检测导致结果偏差

初诊具体检查项目

• 基本检查项目
  • 血液检查：血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、血清蛋白电泳、免疫固定电泳、β2微球蛋白、C反应蛋白、外周血涂片、血清免疫球蛋白定量、血清游离轻链
  • 尿液检查：尿常规、尿蛋白电泳、尿免疫固定电泳、24h尿M蛋白、24h尿轻链
  • 骨髓检查：骨髓细胞学涂片分类，骨髓活检+免疫组化，4色以上流式细胞术检测
  • 影像学检查：全身骨骼低剂量CT，或全身扩散加权MRI，或PET/CT
  • 其他：胸部CT、心电图、腹部B超、心脏超声
• 诊断/预后分层相关补充项目
  • 血液检查：怀疑淀粉样变性者检测心肌酶谱、肌钙蛋白、N末端B型利钠肽原；拟行异基因干细胞移植者行HLA配型
  • 骨髓检查：CD138磁珠分选或胞浆轻链染色后行FISH检测，检测位点包括超二倍体、IgH重排、17p缺失等；达VGPR及以上疗效者行MRD检测；可行二代测序检测MM相关基因突变
  • 其他：怀疑淀粉样变性者行受累器官/腹壁皮下脂肪/骨髓活检+刚果红染色，心脏淀粉样变性者行超声心动图、心脏增强MRI；孤立性溶骨病灶活检

细胞遗传学检测（FISH）

• 检测前需行浆细胞富集或标记，不可直接用全骨髓标本
• 必检靶点：del13、del17p13、t(4;14)、t(11;14)、t(14;16)、t(14;20)、1q21获得/扩增、1p缺失
• 阳性阈值参考EMN标准：基因拷贝数缺失阈值20%，扩增、断裂、融合基因阈值10%
• 复发/进展时需重新检测遗传学异常

影像学检查

• 多发性骨髓瘤骨病诊断金标准：全身低剂量CT，可发现溶骨性破坏，但无法判断病灶活性
• 一线成像方法：全身扩散加权MRI，无电离辐射，可评估骨髓浸润、治疗反应、微小残留病灶及预后
• 低剂量CT无溶骨性病灶的冒烟型骨髓瘤、意义未明的单克隆丙种球蛋白病患者需常规行全身扩散加权MRI检查
• PET/CT可评估髓外疾病和微小残留病灶，存在电离辐射，应用受限

疾病分类与诊断标准

• 意义未明单克隆免疫球蛋白血症
  • 血清单克隆M蛋白<30g/L、尿M蛋白<500mg/24h、骨髓单克隆浆细胞比例<10%
  • 无相关器官及组织损害，无浆细胞增殖导致的淀粉样变性
• 无症状（冒烟型）骨髓瘤
  • 满足血清单克隆M蛋白≥30g/L或尿M蛋白≥500mg，和/或骨髓单克隆浆细胞比例10%~59%
  • 无相关器官及组织损害，无浆细胞增殖导致的淀粉样变性
• 有症状多发性骨髓瘤
  • 骨髓单克隆浆细胞比例≥10%，和/或骨/髓外活检证实浆细胞瘤
  • 存在靶器官损害（CRAB）：血钙升高、肾功能不全、贫血、溶骨性骨损害
  • 无靶器官损害但存在SLiM异常：骨髓单克隆浆细胞比例≥60%、受累/非受累血清游离轻链比≥100、MRI出现>1处5mm及以上局灶性病灶
• 分型
  • 按M蛋白类型分：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、轻链型、双克隆型、不分泌型
  • 按轻链型别分：κ型、λ型

分期与危险度分层

• 临床分期
  • Durie-Salmon分期
    • Ⅰ期：血红蛋白>100g/L、血钙正常、影像学无异常或仅孤立溶骨病变、M蛋白水平低
    • Ⅱ期：介于Ⅰ期和Ⅲ期之间
    • Ⅲ期：存在血红蛋白<85g/L、血钙升高、多处溶骨性损害、M蛋白水平高中的至少1项
    • 局限性：依赖检查者经验、无法准确反映肿瘤负荷及预后，指导治疗价值有限
  • 常用预后分期系统：ISS、R-ISS、R2-ISS、IMWG危险分层、mSMART 3.0、MASS分期、MPSS
  • 治疗过程中需根据缓解深度、缓解维持时间动态评估危险度
• 高危细胞遗传学异常
  • IMWG 2016标准：t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(17/17p)、1q21获得和扩增、非超二倍体核型、核型del(13)、高危基因表达谱
  • NCCN 2024 V1新增：MYC易位、del(1p32)
  • 双/三打击定义：存在2种或3种及以上高危遗传学异常
• 高危多发性骨髓瘤判定标准
  • 初诊患者：R-ISS Ⅲ期、非骨旁髓外病变、外周血浆细胞比例≥5%、存在至少1项高危遗传学异常
  • 治疗后患者：自体移植后维持治疗2年内复发、未接受移植18个月内复发、功能性高危、髓外复发/继发浆细胞白血病、复发时新出现1q21获得/扩增或del(17/17p)/TP53突变

治疗总则

• 治疗时机
  • 意义未明单克隆免疫球蛋白血症：无需治疗，前2年每6个月随访1次，之后每年随访1次
  • 冒烟型骨髓瘤：每3~6个月随访1次，每年行骨骼影像学筛查，高危患者建议入组临床试验
  • 有症状多发性骨髓瘤及符合SLiM标准的患者：需启动治疗
• 总体治疗原则
  • 治疗目标：降低肿瘤负荷、实现深度缓解、改善症状、延长生存期、减少治疗不良反应
  • 治疗前评估：根据年龄、体能状况、合并症判断是否适合自体造血干细胞移植，国内常规年龄限制为≤65岁，体能良好无合并症者可放宽至70岁
  • 以深度缓解为核心目标，微小残留病阴性为重要预后指标
  • 基于危险度分层治疗：标危患者用最优一线方案，高危患者可考虑试验性疗法

适合移植初诊患者的治疗

• 移植筛选
  • 常规适应证：≤65岁、无严重脏器功能障碍

  • 65岁体格健壮患者也可进行，可延长生存期且不显著增加移植相关死亡率

  • 肾功能损害非移植禁忌，需根据肌酐清除率调整美法仑预处理剂量
• 诱导治疗
  • 治疗目标：控制肿瘤、避免脏器损伤、为干细胞采集创造条件
  • 注意事项：避免使用美法仑，来那度胺使用不超过4~6个疗程，避免影响干细胞产量
  • 诱导疗程：3~6个疗程，达到≥部分缓解即可行干细胞采集
  • 首选方案：达雷妥尤单抗/来那度胺/硼替佐米/地塞米松、来那度胺/硼替佐米/地塞米松、卡非佐米/来那度胺/地塞米松
  • 其他推荐方案：艾沙妥昔单抗/来那度胺/硼替佐米/地塞米松
  • 特殊情况方案：硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松、卡非佐米/环磷酰胺/地塞米松、达雷妥尤单抗/硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松、达雷妥尤单抗/卡非佐米/来那度胺/地塞米松、艾沙妥昔单抗/卡非佐米/来那度胺/地塞米松、地塞米松/沙利度胺/顺铂/多柔比星/环磷酰胺/依托泊苷/硼替佐米
• 移植时机
  • 推荐诱导缓解后早期移植（诊断后1年内），不建议推迟至复发时
  • 诱导缓解≥部分缓解即可行移植，无需以更深缓解为移植前提
• 干细胞动员、采集与保存
  • 动员方法：稳态动员（G-CSF单药或联合普乐沙福）、化疗动员（大剂量化疗联合G-CSF）
  • 采集时机：外周血CD34+细胞≥10/μL时采集
  • 采集数量：单次移植最低需CD34+细胞≥2×10^6/kg，建议首次采集足够两次移植所需量
  • 保存方式：加入终浓度10%二甲基亚砜，程控降温至-80℃后置于-196℃液氮贮存

自体造血干细胞移植相关处理

预处理方案选择

• 标准方案：200mg/m²大剂量美法仑
• 剂量调整：根据年龄、体质、肾功能调整，肌酐清除率<60ml/min者减至140mg/m²
• 其他联合方案无明确优越性

自体移植后造血重建

• 恢复时间：G-CSF辅助下多数患者干细胞回输后约2周恢复，二次移植患者可能延长
• 造血延迟原因：CD34+细胞<2×10⁶/kg、CD34比例低
• 监测与处理：出院后每1~2周查血常规；血小板恢复延迟可用TPO受体激动剂；3个月未重建需骨髓穿刺；需输血者可回输储存的造血干细胞

自体移植后巩固治疗

• 疗效争议：可提高缓解深度、延长PFS，OS获益待证实，是否采用取决于诱导缓解质量
• 方案推荐：VCd诱导者予2个周期RVd方案巩固
• 双次移植：首次ASCT后6个月内进行，两次间不推荐巩固/维持治疗，均采用大剂量美法仑预处理；首次移植未达VGPR者、高风险患者推荐采用

自体移植后维持治疗

• 来那度胺维持：移植后34个月启动，每日1015mg，无需联用糖皮质激素，可降低25%死亡风险，改善PFS和OS
• 替代方案：不耐受来那度胺者可选伊沙佐米或硼替佐米
• 高风险患者：予蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗组成的两/三药联合方案，直至疾病进展或不耐受
• 疗程：无论缓解深度，至少维持3年，MRD状态指导治疗待验证

异基因造血干细胞移植

• 仅建议在临床试验中用于特定高危患者

不适合移植初诊MM的治疗

老年人身体状况评估

• 发病年龄：我国发病高峰55~65岁，中位57岁，实际年龄更高
• 评估工具：推荐IMWG老年评估体系
  • ADL：评估自我照顾能力，含洗澡、穿衣等6项，满分6分，得分越高独立性越好
  • IADL：评估工具使用能力，含打电话、购物等8项，满分8分，得分越高独立性越好
  • Charlson合并症指数：评估合并症情况，根据不同合并症累计积分
  • GA评分：结合年龄、ADL、IADL、CCI结果综合评分

治疗方案选择

• 决策依据：结合疾病阶段、细胞遗传学异常、年龄、合并症、器官功能、虚弱状态共同决策
• 体能良好者：首选VRd、Dara-Rd三药方案，<80岁非虚弱者可选Isa-VRd四药方案，其他可选BCD±Dara、KRd、Dara-VMP、IRd
• 体能一般者：可选减量三药方案或标准两药方案，包括VRd-lite、Rd±Dara、IRd、BCd
• 衰弱患者：可选减量两药方案或最佳支持治疗，包括BD、Rd、Id，可联合或不联合达雷妥尤单抗

复发/难治多发性骨髓瘤

治疗原则

• 启动时机：有症状复发立即治疗；缓慢生化复发密切随访，快速生化复发、高危/高侵袭性复发立即治疗
• 快速生化复发定义：M蛋白2个月内翻倍（基线≥5g/L），或连续两次检测血M蛋白≥10g/L、24小时尿M蛋白≥500mg、受累FLC≥20mg/dL且比例异常或升高25%
• 高危/侵袭性复发定义：含不良细胞遗传学异常、治疗中进展或反应持续<6个月、高β₂-微球蛋白/低白蛋白、髓外浆细胞瘤、高LDH、循环浆细胞、快速症状进展、类别转化、髓外复发
• 危险度评估：用ISS/R-ISS分期，复发时重新检测遗传学，1q21获得/扩增、del(17/17p)/TP53突变、移植后2年内复发、未移植18个月内复发、髓外复发、继发浆细胞白血病提示预后差
• 整体要求：分首次复发和多次复发，均首选参加临床试验

首次复发MM的治疗

• 治疗目标：最大程度缓解，延长PFS
• 方案选择原则：6个月内复发选不同作用机制药物组合，超过6个月可重复原方案或换用不同机制药物；适合ASCT且未接受过移植、或首次移植后缓解超2~3年者，将ASCT纳入挽救治疗
• 基于药物敏感性的方案
  • 来那度胺耐药：CD38敏感者首选DKd/ISAkd或DPd/ISA-Pd；CD38耐药者首选ISAKd/KPd
  • 来那度胺敏感：CD38敏感者首选DRd或KRd；CD38耐药者首选KRd

多次复发MM的治疗

• 治疗目标：控制疾病、减轻症状、保护脏器功能、提升生活质量，尽可能达到最大缓解
• 三药耐药患者：对PIs、IMiDs、CD38单抗均耐药者中位生存期10~12个月，优先选择CAR-T、双特异性抗体等新型免疫治疗
• 方案选择：三药联合方案，含1~2种未耐药新药，可选DPd、DKd、KPd、ISA-Kd、ISA-Pd，其他可选塞利尼索、Belantamab mafodotin、VdT-PACE、维奈托克（仅适用于IGH/CCND1患者）；继发浆细胞白血病/广泛髓外病变用含细胞毒药物的多药方案

高危多发性骨髓瘤

定义

• 规范治疗下，ASCT者OS<3年、未ASCT者OS<2年为HRMM；ASCT者OS<2年为超高危MM

初治HRMM治疗原则

• 不同作用机制药物联合，目标是获得并维持骨髓内外MRD阴性，采取疗效调整策略，鼓励试验性疗法

适合移植的初治HRMM治疗

• 诱导治疗：推荐CD38单抗+蛋白酶体抑制剂+免疫调节剂为基础的四药方案，可选Dara+KRd、ISA-KRd、Dara+VRd、ISA+VRd；不耐受四药用KRd；髓外侵犯者加细胞毒药物，必要时联合放疗
• 移植：早期ASCT为标准治疗，无明显毒性者半年内行串联移植
• 巩固治疗：未行串联移植者用原诱导方案巩固2~4疗程
• 维持治疗：蛋白酶体抑制剂+免疫调节剂+CD38单抗的两/三药联合，直至疾病进展或不耐受
• 首选入组临床试验

不适合移植初治HRMM治疗

• 先行老年体能状态评估
• 体能良好/中等者用与适合移植患者相同的方案持续治疗
• 衰弱患者个体化治疗，推荐参加免疫治疗临床试验

复发HRMM治疗

• 选择新一代药物或不同作用机制药物联合方案
• 鼓励参加CAR-T、双特异性抗体等免疫治疗临床试验

多发性骨髓瘤的免疫治疗

单克隆抗体

适合移植初治患者

• 基础三药方案基础上加CD38单抗可提高缓解深度
• 推荐四药诱导方案：D-VRd、D-KRd、ISA-VRd、ISA-KRd，可提高MRD阴性率，改善PFS，在ISSⅢ期及HRMM人群同样获益

不适合移植初治患者

• DRd三药方案安全有效，老年虚弱患者耐受良好
• ISA-VRd四药方案较VRd降低40.4%复发/死亡风险，中位PFS优于VRd组

初治多发性骨髓瘤治疗方案

适合移植患者

• 一线基础方案：蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松三药联合
• 优化诱导方案：基础方案加CD38单抗的四药联合，可提高MRD阴性率、改善PFS，ISS Ⅲ期及高危患者同样获益
  • 达雷妥尤单抗为基础：D-VRd、D-KRd
  • 艾沙妥昔单抗为基础：ISA-VRd、ISA-KRd

不适合移植患者

• DRd（达雷妥尤单抗/来那度胺/地塞米松）三药联合，安全性及有效性在老年虚弱亚组均得到验证
• ISA-VRd（艾沙妥昔单抗/硼替佐米/来那度胺/地塞米松）四药联合，相比VRd降低40.4%复发或死亡风险，中位PFS未达，VRd组为54.34个月

复发难治多发性骨髓瘤治疗方案

• 达雷妥尤单抗为基础：DRd、DVd、DPd、DKd
• 艾沙妥昔单抗为基础：ISA-Kd、ISA-Pd
• 以上方案均有明确缓解及生存获益

CAR-T细胞疗法

基本概念与获批产品

• 作用机制：基因修饰T细胞使其携带特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号，靶向杀伤肿瘤细胞
• 国内获批产品：伊基奥仑赛、泽沃基奥仑赛、西达基奥仑赛，适应证为既往至少3线治疗后进展的RRMM患者
• 疗效：有效率73%~100%，sCR/CR率超50%，1个月MRD转阴率最高超80%
• 在研靶点：GPRC5D

治疗相关毒副作用管理

细胞因子释放综合征（CRS）

• 临床表现：首发多为发热，可伴低血压、低血氧、器官功能障碍，3周内出现发热≥38℃、收缩压<90mmHg、动脉血氧饱和度<90%、器官毒性之一需考虑，需排除感染、肿瘤溶解综合征、过敏
• 分级
  • 1级：仅发热（>38℃），排除其他发热原因
  • 2级：发热伴不需升压药的低血压和/或需低流量吸氧的低血氧
  • 3级：发热伴需单种升压药的低血压和/或需高流量吸氧、无需机械通气的低血氧
  • 4级：发热伴需多种升压药（不含血管加压素）的低血压和/或需正压通气的低血氧
• 分层处理
  • 1级：密切监护，支持治疗，排查感染，按需使用解热镇痛药
  • 2级：密切监护，支持治疗，监测脏器功能，老年/合并并发症者可使用托珠单抗和/或糖皮质激素
  • 3级：密切监护，支持治疗，使用托珠单抗和/或糖皮质激素，托珠单抗1~2次后低血压未改善可予地塞米松10mg每6h静滴，难治者加量至20mg每6h静滴
  • 4级：密切监护，支持治疗，使用托珠单抗和/或糖皮质激素，可予甲泼尼龙1g/d静滴

免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）

• 临床表现：早期多为注意力减弱、语言/书写能力减退，可进展为定向力障碍、情绪异常、失语、意识模糊等，多数可逆；严重者可出现癫痫、颅内压增高，最严重为急性脑水肿可致死
• 诊断依据：CAR-T治疗后出现神经/精神症状体征，脑脊液、头颅MRI、脑电图等检查符合ICANS表现，排除其他神经系统疾病
• 分级（基于ICE评分、意识水平、癫痫、运动无力、颅内压/脑水肿表现）
  • 1级：ICE评分7~9，可自发唤醒，无其他严重神经表现
  • 2级：ICE评分3~6，声音可唤醒，无其他严重神经表现
  • 3级：ICE评分0~2，仅触觉刺激可唤醒，可出现干预可缓解的癫痫、局灶脑水肿表现
  • 4级：ICE评分为0（患者无知觉），难以唤醒，可出现长时间癫痫、局灶运动障碍、弥漫性脑水肿、Cushing综合征
• 分层处理
  • 1级：支持治疗，合并CRS予托珠单抗8mg/kg静滴
  • 2级：支持治疗，予地塞米松10mg每6h静滴或甲泼尼龙1mg/kg每12h静滴，并发≥2级CRS考虑转ICU
  • 3级：建议转ICU，支持治疗，予地塞米松10mg每6h静滴或甲泼尼龙1mg/kg每12h静滴，ICANS持续≥3级每2~3d复查神经影像学
  • 4级：支持治疗，ICU监护必要时机械通气，予甲泼尼龙1g/d静滴，ICANS持续≥3级每2~3d复查神经影像学，惊厥性癫痫持续状态按指南处理

康复和支持治疗

骨病管理

• 基础用药
  • 所有MM患者均需使用抗骨吸收药物（唑来膦酸/地舒单抗），常规放射检查无骨病患者也需使用
  • 地舒单抗肾脏安全性更好，低钙血症发生率更高，肌酐清除率<30ml/min患者可安全使用，停药后6~9个月内需至少使用1次唑来膦酸防反弹
  • 疗程：达CR/VGPR者使用唑来膦酸12~24个月，未达PR者使用2年以上，复发时重启用药
  • 注意事项：使用双膦酸盐前需行口腔检查，用药期间避免口腔侵袭性操作，操作前后需停用3个月并加强抗感染；出现下颌骨坏死需停药，愈合后经专家组同意可重启；肌酐清除率<30ml/min不建议用双膦酸盐；治疗期间需补充维生素D和钙，唑来膦酸疗效不佳可换用地舒单抗
  • SMM无骨质疏松者不建议使用双膦酸盐/地舒单抗，MGUS/SMM合并骨质疏松按骨质疏松指南用药
• 局部治疗
  • 低剂量放疗（≤30Gy）用于药物无效的骨痛、病理性骨折、脊髓压迫姑息治疗
  • 难治性疼痛的症状性椎体压迫性骨折可行球囊椎体后凸成形术
  • 长骨病理性骨折、脊椎骨折致脊髓压迫/椎体不稳定可行外科手术

肾功能不全管理

• 基础处理：予水化、碱化、利尿，减少尿酸生成并促进排泄；避免使用NSAIDs等肾毒性药物、避免静脉造影剂；合并肾衰竭者合理选择肾脏替代治疗；长期用双膦酸盐者需监测肾功能
• 抗肿瘤方案选择
  • 硼替佐米为基础的方案是骨髓瘤相关肾功能不全治疗基石
  • CD38单抗对包括需透析在内的严重肾功能不全患者有效
  • 初始治疗第一个月可予高剂量地塞米松
  • 来那度胺需根据肌酐清除率调整剂量，泊马度胺无需根据肌酐清除率调整，透析患者减至3mg/d
  • 肾功能不全患者可行ASCT，预处理美法仑剂量限制在100~140mg/m²
• 相关药物剂量调整
  • 肌酐清除率≥60ml/min：来那度胺25mg每日1次，帕米磷酸90mg每3~4周1次，唑来膦酸4mg
  • 肌酐清除率30~60ml/min：来那度胺10mg/24h，帕米磷酸标准剂量，唑来膦酸减量
  • 肌酐清除率<30ml/min无需透析：来那度胺15mg/48h，帕米磷酸6090mg输注46h，不建议用唑来膦酸
  • 肌酐清除率<30ml/min需透析：来那度胺5mg/d、透析后服药，不建议用帕米磷酸、唑来膦酸

凝血/血栓管理

• 风险评估：接受免疫调节剂治疗患者需用IMPEDE/SAVED评分评估VTE风险
  • IMPEDE评分：含个人风险因素（中心静脉导管+2、骨盆/髋/股骨骨折+4、BMI≥25+1、VTE病史+5、亚洲人种-3、预防性抗凝-3、治疗性抗凝-4）及骨髓瘤风险因素（免疫调节药物+4、促红细胞生成剂+1、低剂量地塞米松+2、高剂量地塞米松+4、阿霉素/多药化疗+3）
  • SAVED评分：90天内手术+2、亚洲人种-3、VTE病史+3、年龄≥80岁+1、标准剂量地塞米松+1、高剂量地塞米松+2
• 预防与治疗
  • 最高风险期为确诊后前6个月，无禁忌证伴急性内科疾病/行动不便者需药物预防
  • 已发生VTE者起始治疗可选低分子肝素、磺达肝素、利伐沙班；持续抗肿瘤患者抗凝超6个月可选用低分子肝素、新型口服抗凝药、维生素K拮抗剂；长期抗凝推荐低分子肝素或利伐沙班
  • 住院患者：接受免疫调节剂联合地塞米松/阿霉素等化疗，或≥2个VTE风险因素者，予低分子肝素或华法林（INR维持23）；≤1个风险因素者予阿司匹林75150mg/d
  • 门诊中高风险患者：予利伐沙班或低分子肝素预防
• 抗凝药物用法
  • 普通肝素：预防5000U皮下注射每8h1次；治疗负荷量80U/kg静推，继以18U/kg/h输注，维持APTT为正常值2.0~2.5倍
  • 低分子肝素：预防25ku皮下注射每日1次或22.5ku皮下注射每12h1次；治疗80~100U/kg皮下注射每12h1次
  • 磺达肝素：预防2.5mg皮下注射每日1次；治疗50~100kg者7.5mg皮下注射每日1次，<50kg者5mg，>100kg者10mg
  • 华法林：预防及治疗均维持INR23，长期预防复发剂量2.55mg口服每日1次
  • 利伐沙班：预防10mg口服每日1次；治疗前3周15mg口服每日2次，3周后20mg每日1次
  • 艾多沙班：仅用于治疗，先使用510天非口服抗凝剂后换用，常规剂量60mg口服每日1次，肌酐清除率3050ml/min、体重<60kg、使用p-糖蛋白抑制剂者减至30mg每日1次

静脉血栓栓塞症（VTE）诊疗管理

• 诊断
  • 分型：明确为深静脉血栓（DVT）或合并肺栓塞（PE）
  • 可疑表现：单侧肢体肿胀、疼痛、沉重感，不明原因腓肠肌痉挛，面颈及锁骨上区肿胀，静脉导管不畅
  • 检查：D-二聚体检测、血管超声，超声结果阴性或不确定时可选增强CT、MRI、静脉造影
• DVT治疗
  • 下腔静脉滤器（IVC）：有抗凝绝对禁忌的急性近端下肢DVT患者可考虑放置
  • 抗凝治疗
    • 常用药物：非口服抗凝剂（普通肝素、低分子量肝素、磺达肝素）、口服直接Xa因子抑制剂（利伐沙班、艾多沙班）、维生素K拮抗剂（华法林）
    • 疗程：常规至少36个月，合并PE者延长至612个月或更长
    • 急性期要求：非口服抗凝剂至少使用5天
    • 高出血风险患者：优先选择低分子量肝素、口服Xa因子抑制剂（利伐沙班）
  • 溶栓治疗：可快速溶解血凝块，降低血栓后综合征发生率

高钙血症管理

• 基础治疗：积极治疗原发病，尿量正常者每日补液2000~3000ml，合理使用利尿剂维持每日尿量＞1500ml
• 药物治疗：可选用大剂量糖皮质激素、降钙素、双膦酸盐、地舒单抗，地舒单抗不受肾功能影响，适于肾功能不全患者
• 替代治疗：合并肾功能衰竭者可考虑血液透析或腹膜透析

贫血管理

• 促红细胞生成素治疗：适用于持续症状性贫血（血红蛋白＜10g/dL）且EPO水平较低者，需关注对血压、血液高凝状态的影响
• 造血原料补充：酌情补充铁剂、叶酸、维生素B₁₂
• 输血：重度贫血患者可输注红细胞悬液
• 达雷妥尤单抗用药注意：用药前需做血型鉴定和抗体筛查，采用二硫苏糖醇法进行血液匹配

神经炎管理

• 病因鉴别
  • 疾病相关：骨髓瘤压迫脊髓/脑神经、淀粉样物质沉积引发多发性神经炎
  • 药物相关：多见于硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺用药后，需排除M蛋白相关病变、其他神经毒性化疗药（长春新碱、顺铂）、糖尿病、AL淀粉样变性等病因
• 评估与会诊：出现明显肌无力或非对称性体征时，邀请神经科会诊，行肌电图、神经传导速度检测
• 毒性预防：硼替佐米优先选择皮下注射，或换用神经毒性更低的卡非佐米
• 治疗用药：可选用加巴喷丁、普加巴林、三环类抗抑郁药
• 剂量调整原则
  • 1级无症状：无需调整
  • 1级伴疼痛、2级无疼痛：降低一个剂量水平
  • 2级伴疼痛、3级：暂停治疗至毒性恢复至基线，降低2个剂量水平（必要时延长给药间隔）后重新给药
  • 4级：紧急干预，停用相关药物

感染管理

• 疫苗接种：推荐接种流感疫苗、灭活水痘带状疱疹疫苗、灭活肺炎球菌疫苗
• 特异性预防
  • 接受蛋白酶体抑制剂、达雷妥尤单抗治疗者：用阿昔洛韦/伐昔洛韦预防带状疱疹复发
  • 大剂量地塞米松治疗者：预防耶氏肺孢子菌肺炎、真菌感染
  • HBV血清学阳性者：预防性使用抗病毒药物，监测病毒载量
  • 达雷妥尤单抗治疗者：治疗期间及治疗后至少6个月监测HBV-DNA，HBV再激活时暂停用药并给予对应治疗
  • 人免疫球蛋白预防：适用于接受双特异性抗体/CAR-T治疗且IgG＜4g/L者，或近1年因严重感染住院≥2次者
• 急性感染处理：立即给予广谱抗生素治疗

高黏血症管理

• 高危人群：IgA型、IgG3亚类骨髓瘤患者高发
• 临床表现：可出现脑、肺、肾等多器官功能不全
• 治疗：症状性高黏血症可辅助采用血浆置换

中医药治疗

• 中医范畴：归属“骨痹”“骨蚀”“骨瘤”“虚劳”，规范中医病名为“骨髓瘤”
• 辨证论治
  • 气血亏虚型：治以补气养血、填精益髓，方选十全大补汤加减
  • 肝肾阴虚型：治以滋补肝肾、通络止痛，方选六味地黄丸加减
  • 脾肾阳虚型：治以温补脾肾、活血通络，方选真武汤加减
  • 痰瘀痹阻型：治以活血化瘀、祛痰通络，方选涤痰汤合身痛逐瘀汤加减
• 对症论治
  • 骨痛：治以活血化瘀、通经止痛，方选身痛逐瘀汤加减
  • 神经炎：治以补气活血通络，方选黄芪桂枝五物汤加减，疼痛明显可参考骨病治疗
  • 肾病：治以温补肾阳、化气行水，方选金匮肾气丸加减
  • 贫血：治以温补气血，方选十全大补汤加减
  • 感染：治以清热泻火、凉血解毒，方选清瘟败毒饮加减，肺部感染可加用对应药物
  • 化疗消化道不良反应：治以理气和胃、降逆止呕，方选小半夏汤或温胆汤加减

疗效评估（IMWG标准）

• 评估基础：基于血清/尿M蛋白浓度、骨髓浆细胞比例、髓外浆细胞瘤评估，血清M蛋白常用血清蛋白电泳检测，IgA等难量化类型可用浊度法，尿M蛋白需收集24小时尿液检测，复发后可能转变为寡分泌型、不分泌型或轻链型
• 疗效分级
  • 完全缓解（CR）：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓浆细胞＜5%；以血清游离轻链（FLC）为可测量病变者需FLC比率恢复0.26~1.65；所有指标需连续两次评估
  • 严格意义的CR（sCR）：满足CR标准基础上，FLC比率正常，免疫组化证实骨髓无克隆性浆细胞；所有指标需连续两次评估
  • 非常好的部分缓解（VGPR）：蛋白电泳检测不到M蛋白但免疫固定电泳阳性，或血清M蛋白降低≥90%且尿M蛋白＜100mg/24h；以FLC为可测量病变者需受累与未受累FLC差值缩小＞90%；所有指标需连续两次评估
  • 部分缓解（PR）：血清M蛋白减少≥50%，24h尿M蛋白减少≥90%或＜200mg/24h；M蛋白无法检测者需受累与非受累FLC差值缩小≥50%；M蛋白及FLC均不可测定且基线浆细胞≥30%者需骨髓浆细胞减少≥50%；基线有软组织浆细胞瘤者需瘤体SPD缩小≥50%；无新骨质病变或原有病变进展；所有指标需连续两次评估
  • 微小缓解（MR，仅用于难治/复发MM）：血清M蛋白减少25%~49%，24h尿M蛋白减少50%~89%；基线有软组织浆细胞瘤者瘤体缩小25%~49%；溶骨性病变无进展；所有指标需连续两次评估
  • 疾病稳定（SD）：未达到CR、VGPR、PR、MR及疾病进展标准，无新骨质病变或原有病变进展
  • 疾病进展（PD）：符合以下任意1项且与最低值比较：血清M蛋白升高≥25%（绝对值≥5g/L，基线≥50g/L时增加≥10g/L即可）；尿M蛋白升高≥25%（绝对值≥200mg/24h）；M蛋白无法检测者受累与非受累FLC差值增加≥25%（绝对值＞100mg/L）；M蛋白及FLC均不可测定者骨髓浆细胞比例升高≥25%（绝对值≥10%）；出现新软组织浆细胞瘤，或原有可测量病变SPD增加≥50%，或原有≥1cm病变长轴增加≥50%；循环浆细胞增加≥50%（仅以循环浆细胞为可测量病变时，绝对值≥200个细胞/μl）；所有指标需连续两次评估
  • 临床复发：符合以下任意1项：出现新骨病变/软组织浆细胞瘤；原有浆细胞瘤/骨病变增加（SPD增加50%且绝对值≥1cm）；高钙血症（＞2.75mmol/L）；Hb下降≥20g/L（与治疗、非MM因素无关）；血肌酐上升≥2mg/dl且与MM相关；血清M蛋白相关高黏滞血症；所有指标需连续两次评估
  • CR后复发（仅用于无病生存期终点研究）：血/尿M蛋白再次出现，或骨髓浆细胞比例≥5%，或符合PD标准；所有指标需连续两次评估

IMWG多发性骨髓瘤微小残留病疗效评估

MRD检测临床意义

• 是多发性骨髓瘤最重要的动态预后因素，同一危险度分层患者中MRD阴性者预后显著更优
• 高危患者应将MRD阴性作为治疗目标
• 2024年ODAC决定将MRD作为多发性骨髓瘤临床试验快速审批替代终点
• MRD阴性仍存在复发可能，目前暂无MRD指导治疗的统一推荐

MRD疗效判断标准

• 持续MRD阴性
  • NGF或/和NGS检测骨髓MRD阴性且影像学检测阴性，至少间隔1年两次检测均为阴性，以持续时间描述具体状态
• 流式MRD阴性
  • NGF按EuroFlow标准操作规程或等效验证方法检测，骨髓无表型异常克隆性浆细胞，最低检测敏感度为1/10^5有核细胞
• 测序MRD阴性
  • 采用Lympho SIGHT平台或等效验证NGS方法检测，骨髓无克隆性浆细胞（相同测序读长<2个），最低检测敏感度为1/10^5有核细胞
• 原有影像学阳性的MRD阴性
  • NGF或NGS检测MRD阴性，原有PET-CT高代谢病灶消失，或SUV低于纵隔血池/周围正常组织
• MRD阴性后复发（仅用于临床研究）
  • 符合以下任意一项：NGF/NGS检测到克隆性浆细胞或影像学提示复发；血/尿M蛋白再现；骨髓克隆浆细胞≥5%；出现新的浆细胞瘤、溶骨性破坏、高钙血症等疾病进展表现

系统性轻链型淀粉样变性（AL）诊疗

疾病概述

• 由浆细胞或少见淋巴细胞肿瘤引起，结构异常的免疫球蛋白轻链形成β片层结构沉积于组织，导致多脏器功能损害
• 常见受累部位：肾脏、心脏、肝脏、皮肤软组织、外周神经、舌体等

诊断

确诊标准

• 存在淀粉样变性相关症状（肾、肝、心脏、胃肠道、外周神经等受累表现）
• 任何组织（受累器官、脂肪抽吸组织、骨髓等）刚果红染色阳性
• 蛋白质组学分析、免疫电镜、免疫组化证实淀粉样物为轻链来源
• 存在单克隆浆细胞增殖性疾病的证据（血/尿单克隆球蛋白、异常rFLC比率、骨髓克隆性浆细胞）
• 排除多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症或其他B细胞淋巴肿瘤

受累器官评估

• 肾脏：表现为肢体水肿、泡沫尿，可出现蛋白尿、肾病综合征甚至肾功能不全，评估指标为24小时尿蛋白定量、eGFR；诊断标准为24h尿蛋白>0.5g且以白蛋白为主
• 心脏：表现为活动后气短、肢体水肿、腹水、晕厥等限制性心功能不全症状，心电图可见肢导低电压、胸前导联R波递增不良伴心律失常，超声心动图可见全心增厚、心肌“雪花状”回声，心脏MR可见心内膜下环形强化伴T1 mapping、ECV增高，敏感标志物为cTnT/I、NT-proBNP；诊断标准为超声心动图平均室壁厚度>12mm（无其他病因），或无肾功能不全/房颤时NT-proBNP>332ng/L
• 肝脏：多无症状，部分有轻微不适，影像学可见肝大，血清胆管酶升高，晚期可出现胆红素升高、肝衰竭；诊断标准为无心功能不全时肝总界>15cm，或碱性磷酸酶超过正常上限1.5倍
• 神经：周围神经表现为对称性四肢感觉/运动障碍，肌电图可见波幅下降、神经传导速度减慢；自主神经表现为体位性低血压、胃轻瘫、假性肠梗阻、阳痿
• 胃肠道：表现为上腹不适、消化不良、腹泻、便秘、吸收不良、消化道出血，需活检确诊
• 软组织：可出现巨舌、构音异常、眶周/颈部紫癜瘀斑、指甲萎缩、毛发脱落、腕管综合征等
• 凝血功能异常：常伴凝血因子X缺乏，出现出血表现

分期

• 梅奥2004分期
  • Ⅰ期：cTnT<0.035μg/L（或cTnI<0.1μg/L）且NT-proBNP<332ng/L
  • Ⅱ期：不符合Ⅰ、Ⅲ期标准
  • Ⅲ期：cTnT≥0.035μg/L（或cTnI≥0.1μg/L）且NT-proBNP≥332ng/L
• 梅奥2012分期
  • 危险因素：cTnT≥0.025ng/ml（或超敏cTnT≥40pg/ml）、NT-proBNP≥1800ng/L、dFLC≥180mg/L
  • Ⅰ期：无危险因素
  • Ⅱ期：1个危险因素
  • Ⅲ期：2个危险因素
  • Ⅳ期：3个危险因素
• 肾脏分期
  • Ⅰ期：eGFR≥50mL/（min·1.73m²）且尿蛋白<5g/24h
  • Ⅱ期：不符合Ⅰ、Ⅲ期标准
  • Ⅲ期：eGFR<50mL/（min·1.73m²）且尿蛋白>5g/24h

治疗

总体原则

• 以抑制致病性免疫球蛋白轻链产生为核心，目标是获得≥VGPR的血液学缓解
• 初治患者首先评估是否适合自体干细胞移植（ASCT），仅15%~20%患者符合ASCT条件，需在诱导治疗后再次评估
• ASCT适应证：年龄≤65岁，ECOG评分≤2分，梅奥2004分期Ⅰ期，NYHA心功能1级，左室射血分数>50%，收缩压>90mmHg，肺功能氧饱和度>95%，总胆红素<2mg/dL，eGFR>60ml/min，无大量胸腔积液

治疗方案

• 初治首选方案：达雷妥尤单抗+硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松（D-BCD）治疗6疗程，后达雷妥尤单抗维持治疗18疗程
• 其他可选方案：硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松；硼替佐米±地塞米松；硼替佐米±美法仑±地塞米松；来那度胺±环磷酰胺±地塞米松；来那度胺±地塞米松；口服美法仑±地塞米松
• 注意事项：AL患者对来那度胺耐受性差，可能升高NT-proBNP；梅奥分期Ⅲ期患者避免使用沙利度胺
• 复发难治患者：既往未使用过达雷妥尤单抗或非达雷妥尤单抗难治者，首选达雷妥尤单抗为基础的方案，也可选择蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂为基础的联合方案；伴t（11；14）患者可考虑BCL-2抑制剂

治疗路径

• 适合移植患者
  • 先予D-VCD治疗2~4疗程，评估2个月疗效≥PR且4个月≥VGPR
  • 达效者：行干细胞采集，可行自体移植，或达CR者完成共6疗程D-VCD后达雷妥尤单抗维持18疗程
  • 自体移植后评估达≥VGPR者，予观察或维持治疗；未达效者进入挽救治疗
  • 诱导治疗未达效者直接进入挽救治疗
• 不适合移植患者
  • 先予D-VCD治疗2~4疗程，评估2个月疗效≥PR且4个月≥VGPR
  • 达效者完成共6疗程D-VCD后，达雷妥尤单抗每4周1次维持18疗程
  • 未达效者进入挽救治疗

疗效评价

总体评估原则

• 每个化疗疗程监测血液学缓解状态，治疗2疗程未达PR或3疗程未达VGPR需调整方案
• 器官缓解多在血液学缓解后3~12个月出现，需同时评估血液学和器官疗效
• 诊断时肿瘤负荷高、携带高危遗传学异常或治疗反应不佳者可考虑维持治疗

血液学疗效标准

• 完全缓解（CR）：血尿免疫固定电泳阴性，血清游离轻链水平和比值正常
• 非常好的部分缓解（VGPR）：dFLC下降至<40mg/L
• 部分缓解（PR）：dFLC下降超过50%
• 疾病稳定（SD）：未达PR和PD标准
• 疾病进展（PD）：CR患者新出现单克隆免疫球蛋白或FLC比值异常（致淀粉样变FLC水平需加倍）；PR患者血M蛋白增加≥50%且超过5g/L，或尿M蛋白增加≥50%且超过200mg/d，或受累FLC水平增加≥50%且超过100mg/L

器官疗效标准

• 心脏
  • 缓解：基线NT-proBNP≥650ng/L者下降>300ng/L且>30%；基线NYHA心功能3/4级者改善≥2级
  • 进展：NT-proBNP增加>300ng/L且>30%；cTnT增加≥33%；射血分数下降≥10%
• 肾脏
  • 缓解：24h尿蛋白下降≥30%或降至<0.5g，无肾功能进行性下降
  • 进展：eGFR下降≥25%
• 肝脏
  • 缓解：基线异常的碱性磷酸酶下降≥50%；影像学提示肝脏缩小≥2cm
  • 进展：碱性磷酸酶较低值增加≥50%
• 周围神经
  • 缓解：肌电图/神经传导速度检测证实神经功能改善
  • 进展：肌电图/神经传导速度检测证实神经病变进展

浆细胞白血病（PCL）诊疗

诊断标准

• 外周血单克隆浆细胞占分化成熟白细胞总数≥5%
• 分型：原发性（无既往多发性骨髓瘤病史）、继发性（有既往多发性骨髓瘤病史），均为极高危

治疗

总体原则

• 高侵袭性疾病，需快速控制病情，优先推荐参加包含CAR-T的临床研究

原发性浆细胞白血病治疗

• 适合移植患者
  • 诱导治疗：采用四药联合方案（D-VRD、D-KRD），需快速降低肿瘤负荷者可联合细胞毒药物，或选择D-VDR-PACE、D-KDR-PACE方案
  • 诱导后可选双次ASCT，或有合适供体者行自体移植续贯减低强度异基因移植/清髓异基因移植
  • 移植后予蛋白酶体抑制剂（PI）/免疫调节剂（IMiDs）双药或三药巩固，后续维持治疗至疾病进展或不耐受
• 不适合移植患者
  • 诱导治疗：首选VRd联合CD38单抗/CTX/脂质体阿霉素，也可选择IRd、VRd-lite、Rd、Id、BD等方案，根据患者情况调整剂量
  • 诱导后予PI/IMiDs双药或三药巩固，后续维持治疗至疾病进展或不耐受

复发原发性浆细胞白血病及继发性浆细胞白血病治疗

• 以提高生活质量为首要目标，尽可能获得最大程度缓解，优先入组临床试验，选用既往未使用过的新药/新方案，具体诱导方案参考多发性骨髓瘤指南

PCL疗效评价标准（IMWG2013共识）

• 严格意义的CR（sCR）：血尿固定电泳阴性、rFLC恢复正常；骨髓浆细胞<5%、流式未发现恶性浆细胞；外周血形态学及流式阴性；无髓外病灶
• 完全缓解（CR）：血尿免疫固定电泳阴性；骨髓浆细胞<5%；外周血形态学未见浆细胞；无髓外病灶
• 非常好的部分缓解（VGPR）：血清M蛋白减少≥90%且24h尿M蛋白降至<100mg/24h；骨髓浆细胞<5%；外周血形态学未见浆细胞；无髓外病灶
• 部分缓解（PR）：血清M蛋白减少≥50%、24h尿M蛋白降低≥90%且尿M蛋白<200mg/24h；骨髓浆细胞占5%~25%；外周血形态学浆细胞占1%~5%；浆细胞瘤缩小≥50%
• 疾病稳定：不符合PR或疾病进展的标准
• 进展：血清M蛋白升高>25%（升高绝对值≥5g/L）或24h尿轻链升高>25%（升高绝对值≥200mg/24h；骨髓浆细胞增加>25%或绝对数增加≥10%；外周血形态学浆细胞绝对数增加>5%；浆细胞瘤的数目和大小增加
• CR后复发：血尿免疫固定电泳重现M蛋白；骨髓浆细胞增加>10%；外周血浆细胞重现；出现任何髓外软组织浆细胞瘤

孤立性浆细胞瘤（SP）

疾病概述

• 罕见浆细胞恶性疾病，发病率0.15/10万，分为骨孤立性浆细胞瘤（SBP）、髓外孤立性浆细胞瘤（EMP）
• SBP：单克隆浆细胞浸润引起的单个溶骨性病变，可伴周围软组织扩展，占SP的70%，好发于椎骨、股骨、骨盆、肋骨等红骨髓骨骼
• EMP：单克隆浆细胞浸润引起的不与骨相连的软组织肿块，好发于头颈部、胃肠道、肺部
• 约50%的SBP患者、30%的EMP患者诊断后10年内进展为多发性骨髓瘤
• 进展为活动性MM的肯定危险因素：年龄>65岁、骨髓存在克隆性浆细胞（<10%）、肿块>5cm、放疗后单克隆球蛋白持续存在1年

诊断标准

• 孤立性浆细胞瘤（无骨髓浸润）：组织活检证实克隆性浆细胞导致的孤立性骨骼/软组织损害；其余部位骨髓活检无克隆性浆细胞；MRI/CT无其他部位骨骼/组织损害；无浆细胞增殖导致的高钙血症、肾功能损害、贫血、多发骨质损害
• 孤立性浆细胞瘤伴骨髓微浸润：组织活检证实克隆性浆细胞导致的孤立性骨骼/软组织损害；骨髓浆细胞比例<10%且流式证实克隆性；MRI/CT无其他部位骨骼/组织损害；无浆细胞增殖导致的终末器官损害

治疗方案

• 放疗：SP对放疗敏感，分次放疗1.82.0Gy/次，总剂量4050Gy，照射野覆盖所有受累组织及至少2cm边缘正常组织；脊柱照射需包含两侧至少1个未受累椎体
• 手术治疗：SBP适用于病理性骨折、神经压迫、高骨折风险情况；EMP可用于切除巨大、界限清楚的包块，术后需序贯放疗
• 化疗：高进展为有症状MM风险者、放疗后PET/CT提示病灶持续存在者，可考虑联合化疗

有临床意义的单克隆免疫球蛋白血症（MGCS）

概述

• 以血/尿中存在单克隆免疫球蛋白（M蛋白）及M蛋白造成的器官损害为主要特征，确诊需满足：血/尿存在M蛋白；M蛋白造成直接或间接器官损害；排除多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、B细胞淋巴瘤等肿瘤性疾病

POEMS综合征

• 诊断：需同时满足2条强制性标准（多发周围神经病、单克隆浆细胞异常增殖，几乎均为λ轻链）、1条主要标准（Castleman病、硬化性骨病、血清/血浆VEGF水平升高）、1条次要标准（脏器肿大、血管内容量过多、内分泌改变、皮肤病变、视乳头水肿、血小板增多/红细胞增多）
• 预后：慢性病程，10年生存率约75%，预后优于多发性骨髓瘤、原发性轻链型淀粉样变
• 治疗：抗浆细胞治疗，可选来那度胺联合地塞米松、硼替佐米联合地塞米松、美法仑联合地塞米松、自体造血干细胞移植

轻链沉积病（LCDD）

• 诊断：临床表现为无症状镜下血尿、蛋白尿、高血压、肾功能不全；肾活检为金标准，光镜见结节硬化性肾小球肾炎等，刚果红染色阴性，免疫荧光见单一轻链沿基底膜线状沉积，电镜见特征性颗粒状电子致密物沿基底膜下沉积；血尿存在单克隆免疫球蛋白，大部分为κ型轻链；肾脏最常受累，也可累及心脏、肝脏、肺脏
• 治疗及预后：治疗原则与目标遵从轻链型淀粉样变

轻链近端肾小管病（LCPT）

• 诊断：临床表现为Fanconi综合征，包括尿糖阳性（血糖正常）、氨基酸尿、低尿酸血症、低钙血症、低磷血症、高尿磷、代谢性酸中毒、骨软化；血/尿可检测到M蛋白，κ型轻链最常见；肾活检见肾小球病变轻微，肾小管上皮空泡样变性，免疫荧光常阴性或单一轻链在近端小管内点状沉积，电镜见近端肾小管上皮细胞内晶状体沉积、溶酶体增多
• 治疗及预后：肾脏病变进展缓慢；需积极纠正酸中毒、钙磷代谢异常，抗浆细胞治疗可逆转肾功能、改善症状

硬化性黏液水肿

• 诊断：广泛丘疹样皮疹和皮肤硬化；黏蛋白沉积伴成纤维细胞增生及纤维化；IgG型M蛋白；排除甲状腺疾病
• 治疗及预后：以抗浆细胞治疗为主，局部治疗无效

特发性系统性毛细血管渗漏综合征

• 诊断：有发热、头痛、肌痛、乏力等前驱症状；存在诱发因素；发作期表现为分布性休克、高血红蛋白、低白蛋白血症；恢复期出现多尿及肺水肿；可自发缓解；存在M蛋白，多为IgG-κ型；除外其他继发因素
• 治疗及预后：主要死因为休克发作期未及时救治，积极抗休克可降低死亡率；氨茶碱、特布他林可能预防复发；抗浆细胞治疗可能有效

TEMPI综合征

• 诊断：满足五联征：面部、躯干、上肢毛细血管扩张；促红细胞生成素升高、红细胞增多；M蛋白；肾周积液；肺内分流，可造成低氧血症甚至呼吸衰竭；部分患者可出现多浆膜腔积液
• 治疗及预后：慢性病程，预后相对较好；抗浆细胞治疗有效，难治复发患者可考虑自体造血干细胞移植

SLONM

• 诊断：进行性加重的肌无力、肌肉萎缩；肌电图提示肌源性损害；肌肉活检光镜、电镜下可见杆状体；成人起病，无家族史；存在M蛋白，多为IgG型
• 治疗及预后：发病时间短者早期治疗预后好，病程长者预后较差；抗浆细胞治疗有效

有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白血症（MGRS）

• 诊断：存在M蛋白；存在肾脏病变；M蛋白与肾脏病变存在直接因果关系；肾活检为诊断关键，需包含光镜、免疫荧光、电镜检查
• 分类：根据电镜沉积物形态分为纤维素样沉积、微管样沉积、无定形物质沉积、晶状体样沉积、非沉积性疾病
• 治疗及预后：治疗目标为保护并逆转肾功能，预防移植肾复发；根据致病细胞选择抗浆细胞治疗或去B细胞治疗

冷凝集素病

• 诊断：有溶血性贫血临床表现和体征；Coombs试验C3d阳性和/或IgM阳性；血冷凝集素滴度≥1:64；除外感染、肿瘤导致的继发性CAD
• 治疗：可选基于利妥昔单抗的联合化疗、抗C1s单抗、BTK抑制剂；糖皮质激素或脾切除效果不佳

冷球蛋白血症

• 诊断：存在关节痛、皮肤紫癜、蛋白尿、血尿、肾功能不全、周围神经病等表现；皮肤病理可见白细胞破碎性血管炎，肾脏病理可见膜增生性肾小球肾炎等表现；血中存在冷球蛋白
• 分类：Ⅰ型为单克隆免疫球蛋白，多见于多发性骨髓瘤等；Ⅱ型为多克隆IgG和单克隆IgM，多见于丙肝感染、自身免疫性疾病；Ⅲ型为多克隆IgM和多克隆IgG，不属于MGCS范畴
• 治疗：以治疗原发病为主；血管炎表现严重者可予糖皮质激素、免疫抑制剂、利妥昔单抗

IgM相关性周围神经病变（IgM-PN）

• 诊断：以缓慢进展、对称性远端周围神经病为主要表现，感觉异常多见，神经病理多为脱髓鞘病变；存在IgM型M蛋白；血抗髓磷脂相关糖蛋白抗体阳性或抗神经节苷脂抗体阳性，抗体阴性不能排除诊断；除外冷球蛋白血症、肿瘤直接浸润、淀粉样变等引起的神经病变
• 治疗：以含利妥昔单抗方案为主，可联合BTK抑制剂；发病时间短者早期治疗可能逆转神经病变，病程长者无法逆转

Schnitzler综合征

• 诊断：IgM型需满足2条强制性标准（反复发作的慢性荨麻疹、IgM单克隆免疫球蛋白血症）+2条次要标准（反复发热、ALP升高或影像学见成骨性改变、C反应蛋白升高、白细胞增多、皮肤活检见白细胞浸润），满足2条强制性+1条次要为可能诊断；IgG型需满足2条强制性+3条次要标准，满足2条强制性+2条次要为可能诊断
• 治疗及预后：首选白细胞介素受体拮抗剂阿那白滞素；15%~20%患者最终进展为淋巴增殖性疾病

随访与监测

冒烟型骨髓瘤

• 每3个月复查血常规、血尿M蛋白相关检测、血肌酐、白蛋白、乳酸脱氢酶、血清钙，检测血清FLC有助于评估疾病进展
• 骨骼检查每年1次，或出现临床症状时检查

孤立性浆细胞瘤

• 治疗后每4周进行1次疗效评估，M蛋白完全消失后每3~6个月评估1次或出现症状时评估，M蛋白持续存在则继续每4周监测1次
• 每6~12个月进行1次影像学检查

活动性骨髓瘤

• 诱导治疗期间每个疗程进行1次生化评估，诱导治疗结束时行血尿M蛋白鉴定、骨髓、影像学全面疗效评价
• 巩固和维持治疗期间每3个月进行1次疗效评估
• 非分泌型骨髓瘤需行血清FLC、骨髓检查评估疗效，骨髓检查每6个月1次或根据临床症状决定，伴髓外病灶需行影像学检查