引言

• 胰岛素是1型糖尿病（T1D）主要治疗手段
• 强化胰岛素治疗可改善长期血糖水平，减少并发症
• 儿童和青少年T1D胰岛素需求动态变化，需个性化治疗
• 基础-餐时胰岛素治疗模拟生理胰岛素分泌模式，包括多次皮下注射（MDIs）和持续皮下胰岛素输注（CSII）

胰岛素制剂

治疗建议

• 确诊T1D后尽快开始胰岛素治疗
• 强化胰岛素治疗是T1D治疗金标准
• 不推荐预混胰岛素治疗T1D
• 青少年应备有速效或常规胰岛素

分类

• 餐时胰岛素：包括常规、速效和超速效胰岛素，用于餐时大剂量给药或泵输注
• 基础胰岛素：长效和超长效胰岛素，每日注射不超过1-2次

餐时胰岛素

作用

• 模拟进食后内源性胰岛素分泌，管理餐后血糖波动，降低低血糖风险

类型

• 常规（短效）胰岛素：与人体胰岛素相同，用于基础-餐时方案或与中效胰岛素联合使用
• 速效胰岛素（RAI）：在餐前10-15分钟给药，可减少餐后高血糖和夜间低血糖；三种RAI已获批，氨基酸组成和化学性质有差异，但临床效果相似
• 超速效胰岛素（URI）：改善餐时胰岛素时间-作用曲线，适用于泵和自动化胰岛素输送系统；部分URI已获批用于儿童，还有其他URI正在研究中；吸入式胰岛素在儿童中安全性正在评估

基础胰岛素

作用

• 模拟空腹状态下健康胰腺的稳定胰岛素分泌，抑制酮体生成和肝糖输出

类型

• 中效胰岛素（NPH）：使用时存在低血糖风险，血糖管理效果不如新型基础胰岛素，但成本低，可与其他胰岛素混合使用
• 基础胰岛素类似物
  • 甘精胰岛素：新一代基础胰岛素类似物，作用时间约24小时，无明显峰值；注射时可能有刺痛和灼烧感，但总体满意度较高；给药频率可根据儿童需求个体化
  • 地特胰岛素：作用时间较甘精胰岛素短，常需每日给药2次；与其他基础胰岛素转换时，可能需要更高剂量；在部分地区已停止供应
  • 甘精胰岛素U300：浓度更高，药代动力学和药效学曲线更平坦，作用时间更长；与甘精胰岛素U100相比，低血糖风险更低，血糖稳定性更好
  • 德谷胰岛素：超长效胰岛素类似物，作用时间超过24小时，峰值-谷值波动小；与地特胰岛素相比，可降低基础胰岛素剂量，减少高血糖伴酮症的发生
  • 每周一次基础类似物：Icodec和Basal Insulin Fc正在研究中，Icodec在成人中显示出与德谷胰岛素相当的疗效，但低血糖事件发生率较高

预混胰岛素

• 包含固定比例的餐时和基础胰岛素，不常规用于儿童糖尿病治疗
• 缺乏灵活性，可能导致代谢管理不佳和DKA、严重低血糖风险增加
• 一种德谷胰岛素/门冬胰岛素预混制剂已获批用于儿童

胰岛素类似物安全性

• 胰岛素类似物结构与人体胰岛素不同，曾引发安全性担忧
• 欧洲药品管理局（EMA）结论：含甘精胰岛素的药物不增加癌症风险

生物类似药胰岛素

• 与现有胰岛素相似，但制造技术和材料可能不同
• 美国食品药品监督管理局（FDA）为生物类似药胰岛素开辟了监管途径，已有多种生物类似药胰岛素获批用于儿童和成人

胰岛素浓度

• 稀释胰岛素的剂量误差可能很严重，稀释时需特别小心并传达给护理人员
• 常见浓度为100 IU/mL（U100），部分国家有40 IU/mL的常规和NPH胰岛素
• 更浓缩制剂（U200、U300、U500）用于治疗严重胰岛素抵抗患者
• 年幼儿童可能受益于稀释胰岛素以实现更精确的剂量和测量

胰岛素治疗原则

胰岛素方案选择

• 取决于卫生系统供应的可用性和可负担性以及个人特征
• WHO目标：到2030年100%的1型糖尿病患者可获得胰岛素和血糖监测

血糖和餐时调整注射方案

• 餐时胰岛素在含碳水化合物的每餐/零食前注射，根据情况在两餐间注射
• 基础/长效类似物每日注射1-2次，约占总日剂量的30-50%
• 常规胰岛素作为餐时胰岛素时，应在每餐主餐前20-30分钟注射

泵治疗

• 详见“技术：胰岛素输送”章节

低强度和固定剂量方案

• 低强度方案：每日2-3次注射短/速效和中效胰岛素的混合物
• 固定剂量胰岛素方案：固定胰岛素剂量，对每日变化的餐食调整较少或不调整
• 不推荐仅使用基础胰岛素/预混胰岛素/自由混合胰岛素组合治疗1型糖尿病，除非别无选择

胰岛素剂量指南

总体目标

• 全天给予适当胰岛素剂量以满足基础需求和餐时大剂量胰岛素
• 餐前进餐时胰岛素优于餐后注射
• 速效胰岛素类似物在餐前约15分钟给药可降低餐后血糖波动
• 每日胰岛素剂量个体差异大且随时间变化，需定期审查和重新评估

影响因素

• 年龄、体重、青春期阶段、糖尿病病程和阶段等
• 蜜月期：新诊断的1型糖尿病患者在数周内可能进入部分缓解期，总日胰岛素剂量通常<0.5 IU/kg/天
• 青春期：胰岛素剂量需求可能升至1-2 IU/kg/天或更多
• 月经周期：黄体期血糖可能升高，速效胰岛素降糖作用可能降低

每日胰岛素剂量分配

• 基础胰岛素：
  • 甘精胰岛素：常每日1次给药，部分儿童可能需每日2次；从NPH转换时，基础胰岛素总剂量需减少约20%
  • 地特胰岛素：儿童最常见每日2次给药
  • 德谷胰岛素：每日1次给药，转换为泵治疗时，前1-2天基础泵设置需降低约20%
  • 甘精胰岛素U300：每日1次给药，适用于基础胰岛素需求高或希望早上给药的患者
  • NPH胰岛素：用于无法在学校注射胰岛素的儿童，帮助覆盖白天基础胰岛素需求和午餐及零食后的血糖波动
• 大剂量胰岛素剂量计算：
  • “500规则”：用于开始碳水化合物计数时获得初始胰岛素与碳水化合物的比例
  • 胰岛素：碳水化合物比例计算：将某一餐的碳水化合物含量（克）除以胰岛素剂量（单位）
  • 校正剂量：可根据“1800规则”计算

胰岛素剂量调整

• 诊断后立即调整：
  • 频繁调整胰岛素剂量以尽快达到目标血糖水平
  • 蜜月期可能需要大幅迅速降低胰岛素日剂量以改善低血糖
• 已确诊（阶段4）糖尿病的调整：
  • 根据总体血糖、儿童对初始方案的反应、生长、运动水平等定期调整
  • 考虑每日或每周血糖模式和CGM TIR趋势进行微调
• 持续偏离目标血糖的建议：
  • 早餐前血糖升高：增加晚餐前或睡前中/长效胰岛素剂量
  • 餐后血糖升高：增加餐前超短效/速效/常规胰岛素剂量
  • 午餐/晚餐前血糖升高：增加早餐前基础胰岛素或超短效/速效/常规胰岛素剂量

胰岛素的给药和储存

胰岛素给药

• 所有年轻人应备有速效或常规胰岛素以预防和处理糖尿病急症
• 儿童和青少年应备有少量备用胰岛素
• 鼓励在特定时间在同一区域注射，但避免反复在同一部位注射
• 使用与胰岛素类型和浓度校准的注射器或其他注射装置给药
• 定期检查注射部位反应和评估注射技术

胰岛素注射和吸收

• 注射技术：
  • 医疗人员应让患者或护理人员展示注射技术并纠正不当操作
  • 注射应在清洁、健康的部位进行，一般无需消毒皮肤，应皮下注射
  • 推荐使用4 mm针头，垂直于皮肤插入
  • 年幼儿童和非常瘦的成年人应注射到提起的皮肤褶皱中
  • 定期检查注射部位以检测脂肪肥大（LH），如有应避免在该部位注射
  • 系统轮换注射部位以避免LH
• 注射部位和吸收速度：
  • 某些胰岛素（常规胰岛素、速效胰岛素、类似物和NPH）从腹部和三角肌区域吸收更快
  • 长效胰岛素制剂（如甘精胰岛素和德谷胰岛素）受注射部位影响不大
• 其他注意事项：
  • 笔式注射技术需仔细教育，每次注射前进行2单位“空气注射”
  • NPH瓶应轻轻滚动至少10次，最好20次以混合胰岛素悬浮液
  • 胰岛素应在室温下注射
  • 推注后延迟15秒以确保胰岛素完全排出
  • 尽可能去除胰岛素中的气泡
• 自我注射：
  • 儿童自我注射的合适年龄因人而异，取决于发育成熟度
  • 多数10岁以上儿童可自行注射或协助注射
• 胰岛素自我混合：
  • NPH与短/速效胰岛素混合时，避免一瓶胰岛素污染另一瓶
  • 建议在注射前将速效胰岛素类似物与NPH在同一注射器中混合

胰岛素吸收

• 影响因素：
  • 胰岛素浓度、体积和剂量：较小的皮下储库、较低的胰岛素浓度和剂量与更快的吸收相关
  • 胰岛素混合：同一注射器中某些胰岛素的混合会影响吸收
  • 注射部位：常规胰岛素从腹部吸收最快
  • 肌肉注射（IM）：IM给药与更快的胰岛素吸收相关
  • 温度：局部或环境加热可增加胰岛素吸收
  • 运动：运动可增加胰岛素吸收，注射部位和深度是影响因素
  • 脂肪肥大：LH显著延迟胰岛素吸收
  • 肥胖：增加的皮下脂肪由于皮下血流减少而延迟胰岛素吸收
• 相关设备：
  • Insupad®：在注射大剂量胰岛素前加热2 cm x 4 cm区域
  • Insupatch：用于胰岛素泵治疗，推注时激活加热元件

胰岛素储存

• 使用中胰岛素：
  • 储存温度：室温（低于25°或30℃），最多4周
  • 泵用胰岛素：更频繁更换，不同胰岛素有不同建议时间
  • 注意事项：避免高温，部分装置有温度传感器和防护产品
• 未使用胰岛素：
  • 储存方式：冷藏，避免冷冻和高温、阳光直射等
  • 检查：使用前检查，如有异常应丢弃
  • 建议：遵循制造商建议，考虑胰岛素效力降低可能
• 旅行时胰岛素储存：
  • 保护产品：市场有保护胰岛素笔和药瓶的产品，但性能未研究
  • 冰袋使用：避免直接接触冰，酒店冰箱可靠性低

胰岛素输送设备

胰岛素注射器

• 塑料固定针头注射器优于玻璃注射器，设计为单次使用
• 小注射器（如0.3mL，100 U/mL）适用于儿童
• 胰岛素注射器必须与胰岛素浓度匹配
• 注射器不得与他人共用，需正确处置

笔式注射器设备（胰岛素笔）

• 预装胰岛素笔使注射更简单、准确和灵活
• 注射前需等待15秒，特殊笔针可减少不适
• 部分笔可设置为1/2单位增量，适用于儿童
• 胰岛素笔、药瓶、药筒、笔针、注射器不得共用

其他胰岛素注射装置

• 皮下留置导管：
  • 适用情况：克服糖尿病发病初期注射疼痛问题，尤其适用于幼儿
  • 优点：不影响代谢管理，可降低 HbA1c
  • 注意事项：避免两种胰岛素同时使用；每2-4天更换，防止瘢痕和影响胰岛素吸收
• 自动注射装置：适用于害怕针头的儿童，隐藏针头且快速插入皮肤
• 喷射注射器：避免针头注射，代谢管理效果与传统注射和 CSII 相当，但存在穿透深度可变、延迟疼痛和瘀伤等问题

注射部位不良事件

• 脂肪肥大（LH）：胰岛素治疗常见并发症，LH减少可改善血糖
• 疼痛注射：检查针头角度、长度和注射深度，避免重复使用针头
• 局部超敏反应：不常见，可尝试替代胰岛素制剂，怀疑过敏时可进行脱敏治疗
• 瘀伤和出血：IM注射或挤压皮肤过紧更常见，使用较细针头可减少出血

辅助药物治疗

• 总体情况：儿童和青少年1型糖尿病使用辅助药物证据有限，需更多大样本试验
• 具体药物：
  • 普兰林肽：降低胰高血糖素分泌等，降低HbA1c和体重，但增加注射负担和低血糖风险，仅在美国获批
  • 二甲双胍：降低肝葡萄糖输出等，有心血管益处和减轻体重，但对HbA1c效果不一致，有胃肠道不良反应和低血糖风险
  • GLP-1受体激动剂：降低体重和胰岛素剂量，改善血糖管理，但有胃肠道副作用，部分药物获批用于特定年龄段
  • SGLT-2抑制剂：改善成人1型糖尿病血糖结局，但增加酮症等风险，儿科3期研究有限

住院胰岛素治疗

• 适用情况：1型糖尿病患儿住院期间，如DKA、围手术期和严重感染等；其他情况导致的高血糖
• 治疗方式：
  • 静脉胰岛素治疗：儿科DKA标准治疗
  • 皮下胰岛素治疗：可用于成人和儿童DKA管理，轻度DKA在特定情况下可每4小时皮下注射短效胰岛素

胰岛素可及性和可负担性

• 影响因素：全球、国家和卫生系统因素影响胰岛素处方
• 医护人员职责：了解胰岛素价格、可用性和剂型，指导患者选择，倡导纳入医保

展望与结论

• 治疗进展：胰岛素疗法、闭环技术和辅助药物发展，全球糖尿病覆盖目标出台
• 未来方向：个性化医学、智能胰岛素、合成胰岛素、联合治疗和疾病修饰疗法等