范围与目的

• 为血脂异常的非他汀类药物治疗提供循证建议
• 关注风险评估、新型药物的利弊及对患者重要的 ASCVD 相关结局
• 目标受众为治疗成人血脂异常的临床医生和医护人员
• 目标人群为成人血脂异常患者
• 不涉及筛查、血脂检测等内容

引言

• ASCVD 全球负担高，死亡率高
• 血脂异常相关危害与现状，LDL - C升高是重要死因
• 不同人群血脂异常和CVD患病率有差异，多种内分泌疾病与血脂异常相关
• 生活方式和他汀治疗是基础，新型药物有新数据
• 本指南是 2017 年指南的更新，强调 ASCVD 风险评估和非药物干预
• 强调药物治疗及ASCVD风险评估和非药物干预的重要性

方法学

任务组构成

• 由内分泌、脂质、药理等领域专业人员组成

任务组遴选与利益冲突

• 按AACE利益冲突政策遴选成员，确保多样性和无利益冲突

系统评价

• 提出多个临床问题，进行系统文献检索
• 优先考虑患者导向结局，设定最小重要差异
• 筛选研究，评估质量，进行荟萃分析

建议制定

• 遵循AACE CPG开发流程，使用GRADE评估证据确定性和建议强度

审查流程与患者意见

• 多环节审查指南草案，患者代表提供反馈并修订

ASCVD风险评估

• 推荐使用验证工具预测ASCVD事件风险（良好实践声明，未分级）
• 建议使用经过验证的ASCVD风险评估工具来确定40 - 79岁人群的10年ASCVD风险
• 风险增强因素对风险预测改善有限，可考虑用于中度风险个体
• 改良 GRADE 证据到决策框架讨论风险增强因素影响：患者价值观和偏好有差异；增加风险增强因素对 c - 统计量无临床显著影响；评估额外预后指标有潜在利弊；下游治疗决策有潜在危害；额外检测有成本；存在算法种族偏差；临床医生和患者接受度不同；可行性因地区而异
• 判定广泛应用 CAC 评分、ApoB 和 Lp(a) 测量的实用性有限
• 非传统风险因素对 ASCVD 风险预测无显著改善，目前证据不支持常规评估，特定情况可能有用
• 降低LDL - C至<55mg/dL：临床数据不足，无法确定对CV死亡率影响、成本效益和安全性
• ApoB与LDL - C：缺乏数据表明ApoB测量是否更能预测未来CV事件

风险计算器工具使用

• 适用于 ASCVD 中危人群辅助决策，不适用于已有临床证据支持药物治疗或无心血管危险因素的人群
• 用于医患共同决策是否启动降脂药物治疗
• 开始治疗前用其评估风险，未开始药物治疗时可重复计算监测风险
• 部分风险计算器不适用于家族性高胆固醇血症患者，可能低估风险，可能需要额外考虑和筛查来准确评估风险和确定治疗方案
• 许多临床算法和计算器存在种族使用问题，未充分考虑患者群体的多样性，包括社会健康决定因素、种族/民族、性别、地区性以及当前或既往健康状况相关的风险
• 需认识风险计算器局限性

启动额外药物治疗的共同决策讨论

• AACE 建议 ASCVD 或高风险患者 LDL-C 目标 <70mg/dL（有条件推荐，低确定性）
• 考虑多药治疗影响和药物成本对个体治疗目标的影响
• 基于 GRADE 框架制定建议，关注患者重要结局
• 共同决策应讨论药物利弊、成本等

低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）治疗目标

• 成人血脂异常伴 ASCVD 或 ASCVD 风险增加，接受药物治疗时，建议将 LDL - C 降至 < 70 mg/dL（有条件推荐，低证据确定性）
• AACE建议有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD风险增加的血脂异常成人治疗目标为LDL - C < 70mg/dL（有条件推荐，低确定性证据）
• 证据总结：全因死亡率每1000人减少5例死亡（95%CI：减少10例至减少1例）；心血管相关死亡率每1000人减少5例死亡（95%CI：减少8例至减少1例）；心肌梗死每1000人减少12例（95%CI：减少17例至减少6例）；中风无临床意义变化；药物停药因不良事件停药相对风险有轻微增加
• 临床考虑：目标争议（治疗目标存在多种竞争指南和建议）；特殊人群（缺乏特定人群如老年人数据，对健康公平性影响证据有限）；决策制定（临床医生应与患者共同决策，考虑患者价值观和偏好、成本、多重用药等因素）

药物治疗推荐

PCSK9单克隆抗体

• 他汀最大耐受且未达目标（LDL - C < 70 mg/dL）的 ASCVD 或高风险患者：建议使用依洛尤单抗或阿利西尤单抗（有条件推荐，中等证据确定性）
• 无 ASCVD 且能耐受其他降脂药的患者：不建议使用依洛尤单抗或阿利西尤单抗（有条件推荐，中等证据确定性）
• 证据总结：依洛尤单抗17项 RCT，39381 名参与者，加权平均随访 1.7 年；阿利西尤单抗22项试验，27097 名参与者，平均随访 3.1 年；主要证据来自两项大型 RCT；依洛尤单抗和阿利西尤单抗对 PVD 结局影响基于事后分析
• 利弊：与常规治疗相比，CV 事件略有降低，但未达临床显著阈值；不良事件导致停药增加无临床意义；总体利弊平衡略倾向使用
• 临床考虑：作用机制为阻断 PCSK9 与 LDL 颗粒结合，增加 LDL - C 清除；获批情况为依洛尤单抗和阿利西尤单抗获批用于成人和特定儿童患者；剂量为依洛尤单抗 140 mg 每 2 周或 420 mg 每月一次，阿利西尤单抗 75 - 150 mg 每 2 周或 300 mg 每月一次；试验局限性为随访时间短，对死亡率影响证据有限；亚组分析现有数据在性别和种族亚组分析有限；他汀使用和 CV 风险敏感性分析有一定结果；头对头比较阿利西尤单抗在全因死亡率相对风险降低方面有优势；长期影响需更多随访研究

依克立生/依奇珠单抗/英克西兰（Inclisiran）

• 依克立生：证据不足，无法给出推荐
• 英克西兰：证据不足，无法给出使用或不使用的推荐，因缺乏有力长期研究，无法确定利弊平衡
• 证据总结：系统评价纳入 4 项 RCT，4226 名参与者，随访 8 - 77 周；试验参与者为 CV 事件风险增加、LDL - C 升高的成人；试验为安慰剂对照，允许继续使用其他降脂药物；事件发生率低，证据确定性低；系统评价作者认为试验因脂质结局报告不完整和选择性报告而存在高偏倚风险，但工作组认为这些问题不适用于该结局，因此未因偏倚风险降低评级；因事件相对较少且置信区间包含明显的益处和危害，评级降低2级
• 利弊：与常规治疗相比，死亡率和 CV 事件无临床显著差异；不良事件导致停药增加无临床意义；利弊影响均较小；添加依洛尤单抗在死亡率和心血管事件方面无临床重要差异；不良事件包括注射部位反应和支气管炎，工作组认为不良影响轻微
• 作用机制：双链小干扰RNA，阻断PCSK9产生；增加肝细胞表面LDL受体表达，降低LDL - C水平
• 适用人群：饮食和最大耐受他汀治疗基础上，需额外降低LDL - C的原发性高脂血症成人，包括HeFH或ASCVD患者
• 推荐剂量：初始皮下注射284mg，3个月后重复，此后每6个月一次
• 优势：一年两次给药方案，适合有药物依从性问题患者
• 不足：成本高，可能影响可及性和公平性；需更多长期心血管结局试验

苯扎贝特酸（Bempedoic Acid，BA）

• 他汀不耐受且有ASCVD或高风险的血脂异常成人：建议使用苯扎贝特酸（有条件推荐，中等证据确定性）
• 无 ASCVD 且能耐受其他降脂药的患者：不建议使用苯扎贝特酸（有条件推荐，中等证据确定性）
• 证据总结：7项RCT，17924名参与者，随访4周 - 3.4年；评估全因死亡率、CV相关死亡率等结局；总体证据确定性为中等，外周血管疾病（PVD）事件证据确定性为低
• 利弊分析：益处为小幅度降低MI和PVD事件风险；可能不会降低全因死亡率、心血管相关死亡率、中风或冠状动脉血运重建；危害为因不良事件导致治疗中断率中度增加，包括痛风、胆石症和肌腱断裂
• 作用机制：抑制ATP - 柠檬酸裂解酶，减少胆固醇合成；增加LDL受体表达和LDL - C清除；可能降低肌肉不良反应风险
• 适用人群：ASCVD或ASCVD风险增加，无法服用推荐他汀治疗者；原发性高脂血症包括HeFH患者；饮食和最大耐受他汀治疗基础上，需额外降低LDL - C的原发性高脂血症成人
• 注意事项：采用共同决策方法，告知患者利弊；成本可能限制可及性；对一级预防证据有限

高甘油三酯血症治疗

EPA

• 高甘油三酯血症（150 - 499mg/dL）且有 CVD 或高风险患者：建议使用 EPA（IPE）（有条件推荐，低证据确定性）
• 严重高甘油三酯血症（≥500mg/dL）患者：使用 EPA（IPE）证据不足，无法给出推荐
• 证据总结：4项试验，27255名参与者；多数结局证据确定性为低，MI和冠状动脉血运重建为中等；评估全因死亡率、CV相关死亡率等结局
• 利弊分析：益处为小幅度降低MI风险；可能不会降低全因死亡率、心血管相关死亡率、中风或冠状动脉血运重建；危害为增加房颤和出血风险
• 临床考虑：适用产品为FDA批准的EPA单药；剂量范围聚焦≥1.8g/day剂量，不适用＜1.8g/day；人群差异对不同性别、种族/民族亚组影响未知；监测建议关注不良事件，尤其是房颤和出血，监测肝功能和LDL - C水平；不适用于未评估的严重高甘油三酯血症人群

EPA + DHA

• 高甘油三酯血症（150 - 499mg/dL）且有 CVD 或高风险患者：不建议使用 EPA + DHA（有条件推荐，低证据确定性）
• 严重高甘油三酯血症（≥500mg/dL）患者：使用 EPA + DHA 证据不足，无法给出推荐
• 证据总结：7项试验，14950名参与者；多数结局证据确定性为低；评估全因死亡率、CV相关死亡率等结局；系统文献检索未发现直接比较EPA和EPA + DHA的头对头试验
• 利弊分析：益处为无明显降低风险作用；可能不会降低全因死亡率、MI、中风或冠状动脉血运重建；危害为治疗中断率中度增加，高剂量增加房颤风险
• 临床考虑：适用产品为FDA批准的EPA + DHA组合产品；剂量范围聚焦≥1.8g/day剂量，不适用＜1.8g/day；人群差异对不同性别、种族/民族亚组影响未知；监测建议关注不良事件，尤其是房颤和出血，监测肝功能和LDL - C水平；不适用于未评估的严重高甘油三酯血症人群

烟酸（Niacin）

• 成人高甘油三酯血症（150 - 499 mg/dL）伴 ASCVD 或 ASCVD 风险增加，不建议在常规治疗基础上加用烟酸（强推荐，低证据确定性），强烈反对使用
• 成人严重高甘油三酯血症（≥500 mg/dL），使用烟酸的证据不足（无推荐，证据不足）
• 证据总结：14项试验，36036名参与者；多数结局证据确定性为低；评估全因死亡率、CV相关死亡率等结局；试验人群、剂量和比较差异大，严重高甘油三酯血症数据缺乏
• 利弊分析：益处为可能小幅度降低心肌梗死风险；可能不会降低全因死亡率、心血管相关死亡率、中风或冠状动脉血运重建；危害为因不良事件导致治疗中断率大幅增加，包括潮红、胃肠道问题、痛风性关节炎、肝酶升高、肌痛等；与他汀联用可能轻微降低心肌梗死风险，但有严重潜在危害
• 临床考虑：含烟酸和他汀的复方药物不再获 FDA 批准；严重高甘油三酯血症患者未纳入试验；禁忌人群为活动性肝病、不明原因持续性肝转氨酶升高、活动性消化性溃疡或动脉出血患者；联合用药不建议与他汀类联用；其他选择为二十碳五烯酸（EPA）单药治疗和贝特类药物；用于降低血脂和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险，但与他汀类药物联用增加不良事件；与二十碳五烯酸（EPA）单药治疗和贝特类药物相比，降低心肌梗死风险效果相似，但不良事件风险增加；用于严重高甘油三酯血症患者预防胰腺炎的疗效缺乏研究

外周血管疾病（PVD）事件

• 临床研究：缺乏PVD事件临床试验和相关结果报告
• 治疗影响：不清楚强化脂质管理对PVD患者的积极影响

特殊人群

• 家族性高胆固醇血症患者的许多风险计算器可能低估风险，可能需要额外考虑和筛查来准确评估风险和确定治疗方案
• 缺乏特定人群（如老年人）数据，对健康公平性影响证据有限

未来研究方向

• PCSK9抑制剂：不同人群安全性和有效性
• 降脂治疗：老年人群（>75岁）起始治疗安全性和有效性
• 1型糖尿病（T1D）：降脂治疗对ASCVD相关结果安全性和有效性
• inclisiran：患者重要CV结果长期有力数据
• 新药：特定人群（>65岁、代谢功能障碍相关脂肪性肝病/肝炎、严重高甘油三酯血症）安全性和有效性
• 降脂药物：PVD患者重要CV结果安全性和有效性
• 新型药物：靶向Lp(a)、Apo(C)等蛋白降低ASCVD事件安全性和有效性
• 降脂药物：严重高甘油三酯血症伴胰腺炎患者重要结果安全性和有效性
• 缺乏在严重高甘油三酯血症（≥500 mg/dL）成人中使用相关药物的证据

审查流程

• 4 周 AACE 成员意见征集期
• 所有工作组成员、AACE 临床实践指南监督委员会、AACE 董事会以及《内分泌实践》同行评审人员的审查与批准

资金支持

• 由 AACE 提供资金支持制定
• AACE 未接受外部资金
• 工作组成员电子方式完成稿件工作并通过视频会议交流
• 志愿作者无报酬

利益披露

• 根据 2023 年更新的 AACE 利益冲突政策获取、审查和管理披露信息
• 完整披露列表见附录 A

文件停用日期

• 2030 年 2 月
• AACE 每 5 年审查、更新或停用指南文件，重大科学进展或公共政策变化时可提前