新内容

• 1、2a、2b、3a、3b和4期1型糖尿病（T1D）用于临床、研究和监管
• 普通人群T1D筛查项目在研究和临床环境中扩展
• 有效筛查和监测项目含个性化教育、心理支持和代谢监测
• 抗CD3单克隆抗体（teplizumab）获批延缓2期至3期T1D进展
• 早期T1D试验、筛查和治疗应覆盖所有儿童和年轻人

1型糖尿病的阶段/进展阶段

• 阶段1：多个胰岛自身抗体（AABs）在至少2份样本确认，血糖正常、无症状；遗传风险，2个及以上胰岛自身抗体，血糖正常，无症状，免疫激活起始
• 阶段2：多个胰岛AABs在至少2份样本确认，空腹血糖升高或糖耐量受损，伴有空腹血糖升高或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）显示糖耐量受损（IGT）、糖化血红蛋白（HbA1c）5.7-6.5%（39-48 mmol/mol）或HbA1c变化≥10%；2个及以上自身抗体加血糖异常，通常无症状
  • 阶段2a：血糖轻度升高；早期轻度血糖异常
  • 阶段2b：血糖接近3期阈值；晚期明显血糖异常
• 阶段3：高血糖，符合美国糖尿病协会（ADA）诊断标准；临床诊断
  • 阶段3a：无症状但符合血糖诊断标准
  • 阶段3b：有症状，需立即启动胰岛素治疗；有明显高血糖症状（如多尿、多饮和不明原因体重减轻），需要立即启动胰岛素治疗
• 阶段4：长期T1D

1型糖尿病的发展与进展

• 遗传风险
  • 一级亲属患T1D，患病风险增加15倍；终生患1型糖尿病的相对风险比无家族史的人高15倍
  • 超过70个T1D基因变异被确定，HLA DR和DQ位点约占一半遗传风险；超过70个遗传1型糖尿病变异已通过全基因组关联研究确定
  • 高风险HLA单倍型：DR3-DQ2和DR4-DQ8
  • 遗传风险评分（GRS）可改善风险评估；（多）基因风险评分（GRS）可结合HLA和非HLA基因，提高对胰岛自身免疫和1型糖尿病的风险估计
• 环境暴露
  • 全球T1D发病率增加，高风险HLA单倍型人群患病比例降低
  • 环境暴露与基因相互作用，驱动胰岛自身免疫和血糖异常；可能影响胰岛素自身抗体（IAA）或谷氨酸脱羧酶（GADA）抗体作为首个出现的AAB的产生
• 其他
  • 有两种或更多胰岛AABs的人处于1型糖尿病早期阶段
  • 大多数（90%）有多个胰岛AABs的年轻人在15年内会进展到阶段3
  • 有两种或更多胰岛AABs的人，无论有无家族史，进展到阶段3的速率相似

早期1型糖尿病的筛查

• 筛查目标
  • 识别1、2和3a期T1D患者
  • 降低糖尿病酮症酸中毒（DKA）发病率和住院率；预防糖尿病酮症酸中毒（DKA）及其相关并发症和死亡；改善短期结局（症状、体重减轻、DKA、延长住院时间）
  • 引导患者接受干预或研究；提供参与研究机会
  • 提高生活质量，减轻诊断时心理负担
• 筛查方式
  • 基于遗传风险/家族史的胰岛AAB筛查
  • 全人群胰岛AAB筛查；可使用AAB检测或基因与AAB联合检测，以识别患有或有风险患1型糖尿病的儿童和年轻人
• 筛查年龄
  • 普通人群：2和6岁、10岁或10和14岁筛查；3-5岁单次筛查，15岁前诊断T1D敏感性35%；2岁和6岁两次检测，敏感性约82%；青春期（10-18岁）筛查：10岁单次筛查敏感性63%；10岁和14岁两次筛查敏感性72%
  • 遗传风险增加儿童：最佳筛查频率不明；TEDDY研究：12岁前每3个月筛查；其他研究：每年筛查或1-5岁间单次筛查；3岁以下儿童，更频繁筛查（如每6个月）可能有益
• 其他
  • 儿童期重复两次进行胰岛AAB筛查可能是识别将患1型糖尿病者的最具成本效益的方法
  • 筛查应与针对胰岛AAB阳性者的教育和代谢监测项目相结合
  • 考虑向筛查出1型糖尿病遗传或免疫标志物阳性的人提供有关可用预防研究的信息
  • 最佳的1型糖尿病风险筛查项目在很大程度上取决于各国和医疗系统的可用资源

血糖监测

• 国际儿科和青少年糖尿病学会（ISPAD）认可2024年共识指导；ISPAD认可2024年共识指南
• 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）
  • 标准2小时OGTT是T1D进展和分期的金标准；诊断2期T1D金标准；口服葡萄糖1.75g/kg（最大75g）为金标准
  • 提供不同阶段T1D的空腹、中间和2小时血糖值
  • 结合OGTT数据和其他指标可计算进展风险评分；试验前3天至少摄入150g碳水化合物；结合OGTT数据及其他指标计算进展评分
  • 是2个及以上胰岛AABs患者分期和咨询的推荐方法；2个及以上胰岛AAB者分期T1D，预防试验招募前完成
  • 无法进行OGTT时，可采用餐后2小时静脉血糖
• 糖化血红蛋白（HbA1c）
  • 可用于T1D患者血糖结果评估和分期；临床常用，反映血糖结局，受短期饮食和运动影响小
  • 预测临床T1D进展有一定作用；预测临床T1D进展有用
  • 注意儿童快速进展和血红蛋白病等影响因素
  • 不同年龄段T1D患者HbA1c监测频率不同；连续两次≥5.9%或3-12个月内升高10%，预测1年内进展至阶段3 T1D
• 持续葡萄糖监测（CGM）
  • 可辅助判断；可用于预测进展到阶段3的1型糖尿病，检测阶段2和3a的无症状人群；预测进展至阶段3 T1D，检测无症状阶段2和3a患者
  • 可行时，CGM可替代HbA1c监测；提供实时数据，检测血糖变异性增加、血糖水平升高和血糖在目标范围内时间减少；不同血糖值切点预测进展
  • 不同的血糖值临界值可用于预测进展到阶段3的1型糖尿病；使用存在争议，需更多证据
• 随机静脉葡萄糖和自我监测指尖血糖
  • 随机血浆葡萄糖≥7.8 mmol/L对阶段1的儿童预测进展到阶段3的敏感性较低，但特异性较高；随机血浆葡萄糖≥7.8mmol/L，阶段1 T1D儿童1年内诊断
  • 成人数据表明毛细血管血糖在OGTT期间与静脉血糖具有可比性
  • 需要更多证据来确定在早期1型糖尿病患者中使用自我监测指尖血糖的最佳频率和合适的血糖值；毛细血管SMBG准确性证据不足
  • 建议在测量HbA1c的同时测量随机静脉或毛细血管血糖；建议与HbA1c同时测量
• 尿葡萄糖检测
  • 可辅助判断；当无法进行静脉或毛细血管血糖监测时，家庭尿葡萄糖检测是检测肾阈值以上高血糖的非侵入性和低成本方法；静脉或毛细血管血糖监测不可用时，非侵入性、低成本检测方法
  • 尿酮体检测可用于排除酮尿症；尿酮检测可排除酮尿症
• 监测频率依进展风险而定
• 生病或有症状时，考虑家庭血糖监测

单一AAB情况

• 确认单一AAB状态；第二份样本确认，最好用独立参考实验室
• ＜3岁儿童每6个月监测AABs，3岁后每年监测3年
• ＜3岁儿童每6个月进行代谢监测，之后每年监测至少3年
• 持续进行DKA症状教育

多个AAB情况

• 确认多个AAB状态；第二份样本确认，最好用独立参考实验室
• 1期儿童和年轻人按年龄不同频率监测HbA1c和随机血糖；阶段1：<3岁儿童每3个月监测HbA1c和随机毛细血管/静脉血糖；3-9岁每6个月；>9岁每年
• 2期T1D儿童和青少年按年龄不同频率监测葡萄糖代谢；阶段2 T1D：儿童和青少年每3个月监测；>18岁每6个月

教育

• 为胰岛AAB阳性者及其照顾者/家人提供持续的结构化个性化教育；胰岛AAB阳性者及其照顾者/家庭持续结构化个体化教育
• 教育应符合文化、语言和社会经济背景，并根据个人需求进行定制；教育需符合文化、语言和社会经济背景，满足个人需求
• 所有参与1型糖尿病监测和护理的卫生专业人员都有责任提供教育
• 建议阶段2的患者每6个月由内分泌科医生/糖尿病专家或糖尿病教育者进行一次复查；阶段2 T1D患者每6个月内分泌科医生/糖尿病专家或糖尿病教育者复查
• 有效筛查和监测项目含个性化教育、心理支持和代谢监测；儿童和年轻人应接受个性化糖尿病教育、定期代谢评估和适当的心理支持；早期T1D儿童和青少年应接受个性化教育、代谢评估和心理支持

筛查心理负担

• 儿童的阳性遗传和胰岛AAB筛查结果可能与父母的压力、抑郁症状和糖尿病特异性焦虑有关；阳性筛查结果与父母压力、抑郁症状和糖尿病特异性焦虑相关
• 需要评估有风险和早期1型糖尿病患者及其家庭成员的情绪、认知和行为功能，并提供适当的支持和信息；评估风险人群及其家庭成员情绪、认知和行为功能，提供支持和信息
• 考虑将早期1型糖尿病儿童的心理社会支持纳入常规临床就诊中；常规临床就诊中整合心理社会支持
• 有效筛查和监测项目含个性化教育、心理支持和代谢监测；儿童和年轻人应接受个性化糖尿病教育、定期代谢评估和适当的心理支持；早期T1D儿童和青少年应接受个性化教育、代谢评估和心理支持

成本效益

• 如果实现早期诊断和干预的长期血糖益处，1型糖尿病风险筛查可能具有成本效益；早期诊断和干预长期血糖获益，筛查可能具有成本效益
• 目前免疫干预的潜在成本效益尚不清楚；免疫干预成本效益未知
• 新的AAB测量技术和GRS分层筛查方案可能提高成本效益
• 需要进一步的经济建模，包括评估不同国家的不同筛查和监测护理模式；需进一步经济建模，考虑不同国家医疗系统、T1D负担和治疗成本

延缓1型糖尿病进展的努力

• 多种疗法已证明有能力延缓阶段3的1型糖尿病患者的β细胞损失；多种疗法可延缓阶段3 T1Dβ细胞丢失
• 建议各阶段的1型糖尿病患者参与研究；鼓励各阶段T1D患者参与研究
• 替普利珠单抗是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的延缓阶段2进展到阶段3的选择；替普利珠单抗是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的延缓阶段2进展到阶段3的选择；替普珠单抗可考虑用于阶段2 T1D患者；替普珠单抗获批用于阶段2 T1D
• 早期T1D试验、筛查和治疗应覆盖所有儿童和年轻人；早期1型糖尿病的干预试验应具有包容性；早期T1D干预试验应包容所有儿童和年轻人；早期T1D干预试验应具有全球包容性
• 需要建立登记系统来记录使用批准和非标签疗法的患者的长期结果；建立登记系统记录治疗长期结局

阶段3的1型糖尿病干预

• 多种药物已证明有能力延缓阶段3的1型糖尿病患者的C肽下降；多种药物可延缓阶段3 T1D C肽下降
• 替普利珠单抗可能成为首个获得监管批准用于阶段3的1型糖尿病的药物；替普利珠单抗可能成为首个获得监管批准用于阶段3的1型糖尿病的药物；替普珠单抗可能获批用于阶段3 T1D
• 未来可能使用“诱导和维持”联合疗法来保护β细胞功能

替普利珠单抗：机遇与挑战

• 美国批准替普利珠单抗延缓阶段2进展到阶段3是1型糖尿病领域的一个重要里程碑
• 替普利珠单抗可保护阶段3患者的β细胞功能，延缓阶段2患者进展到阶段3
• 使用替普利珠单抗的挑战包括适应症有限、成本高和输注过程的后勤困难；挑战：适用人群有限、成本高、输注困难

干预疗法和非标签疗法的获取

• 早期1型糖尿病的干预试验应具有全球包容性；早期T1D干预试验应涵盖全球儿童和青少年
• 在可行的情况下，可考虑非标签使用疾病修饰疗法，并由经验丰富的临床医生指导；满足一定条件可考虑超说明书使用疾病修正疗法
• 非标签预防和干预疗法的数据应记录在登记系统中；超说明书用药需求增加；超说明书预防和干预治疗数据应记录在登记处

结论

• 早期1型糖尿病筛查对研究人员和临床医生都是重要工具；早期T1D筛查对研究人员和临床医生很重要
• 儿童和年轻人应接受个性化糖尿病教育、定期代谢评估和适当的心理支持；筛查和分期可减少DKA、提前教育、提供免疫疗法、鼓励参与延缓进展研究
• 随着替普利珠单抗的批准和更多延缓β细胞下降的药物出现，临床和研究项目将不断发展；未来一般人群筛查项目将扩大；临床和研究项目将快速发展