指南更新要点

2024年第3版相对2024年第2版

• 全局更新：增加obecabtagene autoleucel和revumenib的参考文献；更新指南全文参考文献
• 复发/难治性治疗（ALL-9）
  • Ph+ B-ALL：新增obecabtagene autoleucel（含TKIs治疗后，2A类）
  • Ph- B-ALL：新增revumenib（KMT2A重排，2A类）、obecabtagene autoleucel（2A类）
  • T-ALL：新增revumenib（KMT2A重排，2A类）
• ALL-9A：新增脚注——revumenib可致致命/危及生命的分化综合征，怀疑时立即启动皮质类固醇+血流动力学监测至症状缓解
• ALL-C 2 of 4：修订Tisagenlecleucel/Brexucabtagene Autoleucel/Obecabtagene Autoleucel相关内容
• ALL-D：新增复发/难治性Ph+ B-ALL、Ph- B-ALL、Ph- T-ALL治疗方案

2024年第2版相对2024年第1版

• MS-41：修正讨论部分文本（患者随机接受4周期巩固化疗或blinatumomab+巩固化疗组合）
• 全局：术语修改以促进公平、包容和代表性目标

2024年第1版相对2023年第4版

• ALL-1：分类修改——明确WHO和ICC的ALL亚型及细胞遗传学/临床风险组
• ALL-1A：脚注修改——明确T-ALL/T-LBL亚型特征
• ALL-4：检查修改——增加乙肝/丙肝、HIV、CMV抗体检测
• ALL-5：
  • 治疗诱导：青少年/年轻成人及＜65岁无合并症者新增TKI+blinatumomab；≥65岁或有合并症者新增TKI+blinatumomab
  • 巩固治疗（持续/升高MRD）：新增Inotuzumab ozogamicin±TKI，修改路径为“考虑异基因造血细胞移植（HCT）”
• ALL-5A：新增/修改脚注（如blinatumomab治疗前需降白细胞、InO治疗后需间隔4周行HCT等）
• ALL-6：页面大幅修订
• ALL-6A：修改脚注（如MRD不可用时需重新检测、blinatumomab用于MRD持续/升高者等）
• ALL-9A：修改脚注（如孤立髓外复发需全身治疗、晚期复发可用原方案等）
• ALL-C：调整最佳支持治疗内容、修改天冬酰胺酶毒性管理内容
• ALL-D：章节大幅修订
• ALL-E 1 of 2：页面大幅修订

概述

• 疾病特征：未成熟淋巴细胞在骨髓、外周血及其他器官增殖的异质性血液病
• 发病率：美国年龄调整发病率为1.8/10万人/年，中位诊断年龄17岁；儿童占急性白血病75%-80%，成人约占20%
• 风险因素：年龄＞70岁、放化疗暴露、遗传疾病（如唐氏综合征）
• 治疗进展：儿童治愈率显著提高，AYA患者采用儿科方案生存改善，成人生存率仍低

诊断

临床症状与体征

• 症状：疲劳、发热、盗汗、体重减轻、呼吸困难；儿童可仅有关节痛
• 体征：20%患者有淋巴结/脾/肝肿大；腹部肿块、下巴麻木提示成熟B-ALL

诊断标准

• 骨髓抽吸+活检：骨髓淋巴母细胞≥20%（外周血循环淋巴母细胞≥1000/μL可替代骨髓）
• 淋巴母细胞淋巴瘤：疾病局限于肿块，骨髓淋巴母细胞＜20%

病理评估

• 形态学：Wright-Giemsa染色涂片、苏木精-伊红染色切片
• 免疫表型：流式细胞术（分为前体B-ALL、成熟B-ALL、T-ALL）
• 白血病克隆特征：基线流式/分子特征（用于后续MRD分析）

细胞遗传学与分子亚型

• B-ALL：超二倍体、低二倍体、BCR::ABL1、ETV6::RUNX1、KMT2A重排等
• T-ALL：早期T细胞前体（ETP-ALL）、自然杀伤细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤等

临床风险分层

高危特征

• B-ALL：年龄＞35岁、白细胞计数＞30×10⁹/L、特定细胞遗传学/分子异常
• T-ALL：年龄＞35岁、白细胞计数＞100×10⁹/L、ETP-ALL表型、RAS/PTEN突变和/或NOTCH1/FBXW7野生型

B-ALL细胞遗传学和分子预后风险分层

• 标准风险：超二倍体（51-65条染色体）、t(12;21)、t(1;19)、DUX4重排、PAX5 P80R、t(9;22)无IKZF1加且无前CML
• 不良风险：低二倍体、TP53突变、KMT2A重排、IgH重排、HLF重排、ZNF384重排、MEF2D重排、MYC重排、BCR::ABL1样ALL、PAX5改变、t(9;22)有IKZF1加和/或前CML、21号染色体内部扩增、IKZF1改变、复杂核型

检查

• 病史和体格检查
• 实验室检查：全血细胞计数+分类、生化、肝功能、DIC、TLS、乙肝/丙肝/HIV、妊娠检测
• 影像学：头部增强CT/MRI（有神经症状时）、颈部/胸部/腹部/盆腔增强CT、PET/CT（怀疑淋巴瘤时）
• 特殊检查：腰椎穿刺（LP）+鞘内治疗、睾丸检查+阴囊超声、心脏功能评估（超声心动图/核医学扫描）、早期移植评估+供体搜索
• 癌症易感综合征评估

家族遗传改变

• 遗传易感性：约4%儿童ALL携带种系癌症易感基因突变
• 遗传咨询与检测：有白血病/血液系统癌症家族史者需行遗传咨询、种系检测及家属服务
• 对HCT的影响：影响供体选择和方案制定，异基因HCT前需评估种系ALL易感突变

髓外累及的评估与治疗

CNS预防与治疗

• 目标：清除CNS白血病细胞，预防疾病/复发
• 评估：适时行LP（儿科方案诊断时即行LP，首次LP需鞘内治疗）
• CNS状态分类：
  • CNS-1：脑脊液无淋巴母细胞
  • CNS-2：脑脊液淋巴母细胞＜5/μL
  • CNS-3：脑脊液淋巴母细胞≥5/μL
• 预防：所有患者需接受CNS预防（全身化疗+鞘内治疗可避免预防性颅脑照射，仅在明显CNS白血病时使用）
• 治疗：CNS-3或颅神经受累者可行18Gy颅脑照射；治疗包括颅脑照射、鞘内注射（甲氨蝶呤、阿糖胞苷、皮质类固醇）、全身化疗（大剂量甲氨蝶呤、中/大剂量阿糖胞苷、培门冬酶）

睾丸疾病治疗

• 诊断时行睾丸检查，诱导治疗未缓解者考虑双侧睾丸放疗（总剂量24Gy）

治疗

临床风险分层指导治疗

Ph+ B-ALL

治疗诱导

• 青少年/年轻成人及＜65岁无合并症者：TKI+blinatumomab（TKI选项：bosutinib、dasatinib、imatinib、nilotinib、ponatinib）
• ≥65岁或有合并症者：TKI+blinatumomab

巩固治疗

• 持续/升高MRD：Inotuzumab ozogamicin±TKI、考虑异基因HCT
• MRD阴性：blinatumomab+TKI、多药联合+TKI、TKI单药

维持治疗

• MRD阴性：POMP（巯嘌呤+长春新碱+甲氨蝶呤+泼尼松）+TKI、长春新碱+泼尼松+TKI、TKI单药（曾用blinatumomab+TKI者）

Ph- B-ALL

治疗诱导

• 依风险分层选择方案（如CALGB 10403、DFCI ALL方案、Hyper-CVAD等）

巩固治疗

• 持续/升高MRD：blinatumomab、Inotuzumab ozogamicin、多药联合与blinatumomab交替
• MRD阴性/不可用：依年龄/合并症选择方案（如POMP、blinatumomab与POMP交替等）

维持治疗

• MRD阴性/不可用：POMP、blinatumomab与POMP交替（特定诱导方案者）

T-ALL

治疗诱导

• 青少年/年轻成人及＜65岁无合并症者：CALGB 10403、COG AALL 0434、DFCI ALL方案等
• ≥65岁或有合并症者：低/中/高强度方案（如长春新碱+泼尼松、POMP、GMALL等）

巩固治疗

• MRD阳性/高危特征：考虑异基因HCT
• MRD阴性/低危：继续多药治疗后维持，或考虑异基因HCT

维持治疗

• 通用方案：每周甲氨蝶呤+每日巯嘌呤+每月长春新碱/泼尼松脉冲
• 特定方案：COG AALL 0434、PETHEMA ALL-96等

复发/难治性疾病治疗

Ph+ B-ALL

• 其他推荐方案：TKI、blinatumomab±TKI、Inotuzumab ozogamicin±TKI、CAR-T细胞疗法

Ph- B-ALL

• 首选方案：blinatumomab、Inotuzumab ozogamicin
• 其他推荐方案：Inotuzumab ozogamicin+mini-hyperCVD

T-ALL

• 优先参加临床试验；无合适试验时可用复发/难治性Ph- B-ALL方案，首选nelarabine联合方案

造血干细胞移植（HCT）

• 决策：与延长维持治疗互斥，需个体化决策
• 适用人群：有高危特征（如Ph样疾病、持续MRD）的青少年/成人
• 建议：新诊断和复发未移植患者需行HLA分型和骨髓移植转诊

微小/可测量残留病（MRD）评估

定义与意义

• MRD：常规形态学/免疫表型检测阈值以下的白血病细胞，与复发风险强相关

检测方法

• FDA批准的NGS检测、多参数流式细胞术、实时定量PCR

检测时机

• 诱导治疗结束、巩固治疗结束；其他时间点依方案和风险特征而定

NCCN建议

• 首选骨髓抽吸物小体积样本（最多3mL）
• 非学术中心可用商业检测
• 流式细胞术MRD阴性需用FDA批准的NGS确认
• 免疫治疗后需通知实验室
• 诱导结束时MRD阳性提示高复发风险，应评估异基因HCT

支持治疗

最佳支持治疗

• 感染控制、急性TLS处理、药物毒性管理（如天冬酰胺酶、甲氨蝶呤、皮质类固醇）
• 输血（辐照血液制品）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）使用、高白细胞血症处理
• 止吐、胃肠管理、营养支持（体重减轻＞10%时考虑肠内/肠外营养）、疼痛姑息治疗

特定药物毒性管理

• 天冬酰胺酶：监测过敏反应、胰腺炎、出血/血栓、高血糖/高甘油三酯血症、肝毒性
• Inotuzumab ozogamicin：监测肝功能，预防/处理肝窦阻塞综合征（SOS）
• blinatumomab：监测细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性
• CAR-T细胞：监测CRS和神经毒性，输注后首月考虑预防性抗癫痫药物

全身治疗原则

一般考虑

• AYA定义：15-39岁（非绝对）
• 感染风险：参考《癌症相关感染的预防和治疗NCCN指南》
• 毒性管理：参考支持治疗部分
• 异基因HCT时机：Inotuzumab ozogamicin单药治疗后需间隔4周行预处理
• 药物联用：大剂量甲氨蝶呤+亚叶酸钙、异环磷酰胺+美司钠

基于BCR::ABL1突变谱的治疗选择

• 不同TKI有不同禁忌突变（如F317L突变用尼洛替尼优于博舒替尼，T315I突变用波纳替尼）
• 接受巯嘌呤者需检测TPMT基因多态性，东亚裔需检测TPMT和NUDT15变异

CNS预防原则

• 所有方案需包括全身治疗（如甲氨蝶呤、阿糖胞苷）和/或鞘内治疗（如甲氨蝶呤、阿糖胞苷、三联鞘内疗法）

疗效评估

骨髓和外周血

• 完全缓解（CR）：无循环母细胞和髓外疾病，骨髓三系造血，母细胞＜5%，中性粒细胞＞1.0×10⁹/L，血小板＞100×10⁹/L
• CRi/CRh：血细胞未完全恢复的CR
• 难治性疾病：诱导治疗未达CR
• 进展（PD）：母细胞绝对数增加＞25%或出现髓外疾病
• 复发：CR后血液/骨髓/髓外部位再现母细胞

CNS疾病

• 缓解：CNS-2/CNS-3转为CNS-1
• 复发：新出现CNS-2/CNS-3或临床体征

淋巴瘤样髓外疾病

• CR：CT示肿块完全消失，PET阴性
• 部分缓解（PR）：肿块最大垂直直径乘积之和减少＞50%
• PD：肿块最大垂直直径乘积之和增加＞25%
• 复发：CR后肿块再现

监测

• 治疗结束后：
  • 第1年：每1-2个月全面体检、血液检查、肝功能检查；必要时骨髓穿刺
  • 第2-5年：每3-6个月体检、血液检查；必要时骨髓穿刺
• 怀疑复发：全面检查（骨髓、CNS、影像学等）
• Ph+ ALL：定期定量检测BCR::ABL1转录本

术语说明

• 敏感/包容性语言：避免歧视性术语，促进公平、包容和代表性
• 指南更新方法：基于系统文献检索，推荐意见依据证据级别
• 脚注：详见各章节（如CTCAE版本、药物剂量调整、HCT时机等）

注：本指南严格遵循NCCN 2024年第3版内容，未添加/改写原文档信息，仅整合交叉重叠部分以确保逻辑连贯。