背景与需求

• 疾病现状：在英国罕见，每年约1000例新病例，复杂多样，治疗选择有限，死亡率高，常见并发症为间质性肺病和肺动脉高压
• 指南更新需求：2015版指南需更新以反映器官并发症管理变化、纳入新试验和循证疗法以及NHS处方政策变化

概述

• 指南更新原因：反映器官并发症管理变化、纳入新试验和循证疗法、适应NHS处方政策变化
• 目标受众：参与系统性硬化症管理的临床医生、全科医生、专科护士及患者
• 不涉及内容：局限性硬皮病和“硬皮病样”疾病的诊断、分类和调查

早期诊断、分类与风险分层

• 早期诊断的重要性
  • 症状非特异性致诊断延迟
  • 早期准确诊断利于治疗与评估风险
  • 减少诊断延迟，利于治疗、教育和并发症风险评估
• 早期诊断方法
  • 病史：雷诺现象（RP）是早期诊断窗口、雷诺现象
  • 检查：浮肿指、浮肿手指
  • 检查：ANA、甲襞毛细血管镜、SSc特异性自身抗体
• 特殊情况：VEDOSS概念，儿童早期症状不明确，无SSc诊断的器官并发症病例
• 分类与风险分层
  • 基于皮肤受累程度分类
  • 基于皮肤亚型和ANA亚组的结局分类
  • 未来分子分析方法辅助分类
• 诊断和分类建议
  • 临床诊断应遵循验证的分类标准
  • 使用皮肤亚型和SSc相关自身抗体亚型分层特定器官并发症风险
  • 初始评估和疑似SSc时进行甲襞微循环评估

系统性硬化症的整体管理

• 管理原则
  • 各亚型均需对症与并发症治疗
  • 弥漫型需紧急全面评估
  • 根据皮肤受累程度分类，所有病例需对症治疗和处理并发症，多学科协作
• 早期弥漫型皮肤SSc治疗
  • 定义：起病3年内、首次非RP表现起病小于3年
  • 免疫抑制治疗：MMF或甲氨蝶呤
  • 多学科专科护理与临床试验、在专科中心评估临床试验和特殊治疗
  • 儿科SSc在三级儿科风湿病服务中管理
• 癌症筛查
  • 癌症是SSc主要死因之一
  • 成人筛查建议：65岁以上或特定表型、65岁以上或副肿瘤性SSc患者进行基线筛查，考虑个体CT扫描，根据临床怀疑进行随访筛查
  • 儿童：ARA阳性非癌症风险因素

疾病影响

肌肉骨骼疾病

• 影响日常活动，包括疲劳、关节病、挛缩、肌肉无力和疼痛，降低生活质量
• 管理建议：考虑并治疗炎症性和非炎症性病因，重叠型幼年系统性硬化症关节炎可能更常见

钙质沉着症

• 管理证据有限，需缓解影响
• 建议：早期识别并治疗感染，严重难治病例考虑手术干预

疲劳和生活质量

• 疲劳是未满足的需求，通常按其他疾病管理，鼓励运动，针对炎症的治疗可能改善症状
• 建议：考虑疾病对健康相关生活质量的影响，推荐物理和职业治疗

神经系统并发症

• 包括多种并发症，如高血压脑病、周围神经病变等，成人多见，儿童较少受累
• 建议：多专科管理，排除其他原因，关注周围神经异常和足部周围感觉神经病

妊娠和生殖健康

• 对生殖健康有重大影响，包括性功能障碍和妊娠相关问题
• 建议：敏感讨论性功能障碍，计划妊娠时评估并发症、调整药物，确保疾病稳定并在医疗支持下管理

系统性硬化症器官并发症治疗

• 心肺并发症
  • 总体情况：心肺表现是管理关键，ILD、PH和心脏SSc的管理有进展
  • 间质性肺病（ILD）
    • 治疗药物：MMF、环磷酰胺、尼达尼布等
    • 筛查与监测：HRCT和PFTs、所有SSc病例用基线胸部HRCT和PFT筛查，确诊后定期重复PFT和HRCT
    • 治疗：根据风险因素选择治疗，MMF为一线治疗，考虑其他药物和支持治疗，严重纤维化时调整免疫抑制治疗，必要时考虑肺移植
  • 肺动脉高压（PH）
    • 定义：静息时平均肺动脉压（mPAP）>20mmHg
    • 发病率：SSc患者随访中每年有1-2%发生PH
    • 分类：毛细血管前肺动脉病PAH（1组）、继发于肺部并发症（如SSc-ILD，3组）、左心疾病导致的毛细血管后PH（2组）、血栓栓塞性PH（4组）
    • 筛查与诊断：年度筛查，包括肺功能测试、超声心动图、NTproBNP等，DLco<60%预测值且病程>3年者可用DETECT工具评估；诊断有局限性，需改进基于证据的筛查和检测方法
    • 治疗：符合条件的PAH-SSc可采用指定疗法；不推荐抗凝，除非诊断为CTEPH；治疗潜在疾病，如ILD等；支持性治疗，如利尿、心律失常管理、补铁等
  • 心脏SSc
    • 临床意义：临床明显的心脏受累预后差，是SSc相关死亡的重要原因
    • 评估：考虑非SSc心脏疾病，关注SSc原发性心脏受累（SSc-pHI）；采用多学科团队评估，排除其他心血管疾病；无症状者每年筛查，包括ECG、ECHO、血清肌钙蛋白和NTproBNP等；疑似者进行CMR等检查
    • 治疗：心肌炎症考虑免疫抑制治疗，如MMF等；心力衰竭治疗，包括药物治疗和考虑植入设备等
• SSc合并肺动脉高压（SSc-pH）伴心肌纤维化的免疫抑制治疗
  • 可考虑用霉酚酸酯（MMF）进行免疫抑制治疗，虽缺乏有力研究
  • 心肌纤维化证据可支持额外治疗
• SSc射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）指南建议
  • 排除其他病因，用CMR确诊归因于SSc的疾病
  • 排除其他病因后，观察到EF降低时考虑免疫抑制治疗
  • 与心力衰竭团队协作进行药物治疗，考虑使用袢利尿剂、“心力衰竭四大支柱”药物
• 自体造血干细胞移植（AHSCT）治疗SSc
  • 适用情况
    • 早期弥漫性皮肤型SSc（dcSSc）
    • 皮肤快速进展累及或肾脏、心脏、肺受累
    • 年龄小于65岁
    • 儿童和青少年严重或难治性SSc
    • 成人早期间质性皮肤SSc，病情快速进展累及肾脏、心脏或肺部等
    • 儿童和年轻人严重或难治性SSc
  • 不适用情况
    • 严重ILD，DLco低于预测值40%
    • 左心室射血分数低于45%
    • 肺动脉高压、严重ILD、心功能下降、肺动脉高压等
    • 活动性/未控制的硬皮病肾危象
    • 肾功能差，肌酐清除率<40ml/min
    • 肝功能差
    • 活动性/未控制的感染
    • 未治疗的严重心律失常
    • 骨髓功能不全
    • 并发肿瘤
  • 推荐筛查
    • 心脏功能测试：心电图、24小时动态心电图、NT-ProBNP、高敏肌钙蛋白、心脏超声、右心导管检查、心脏磁共振、心脏功能测试，如心电图、心脏超声等
    • 肺功能测试：肺功能、HRCT胸部扫描、肺功能测试，如FVC和DLco等
    • 一般检查：肝肾功能、感染筛查、必要时内镜检查、一般检查，如肝肾功能、感染筛查等
  • 建议：获益大于风险的dcSSc可考虑；在有经验的专业中心进行
• 数字血管病变管理
  • 表现：雷诺现象和指端缺血，可导致溃疡、感染等
  • 雷诺现象（RP）
    • 自我管理：避免寒冷，有效复温
    • 药物干预
      • 一线：钙通道阻滞剂（CCBs）、CCBs为一线治疗
      • 二线：磷酸二酯酶5抑制剂（PDE5i）、静脉用前列腺素、PDE5i和静脉用前列腺素为二线治疗
      • 难治性：考虑抗血小板治疗、他汀类药物
      • 抢救治疗：静脉用前列腺素
    • 手术干预：严重和/或难治性病例可考虑
  • 数字溃疡（DU）
    • 紧急评估：严重数字血管病变伴新组织坏死或严重缺血需紧急评估
    • 药物治疗
      • 一线：西地那非（或他达拉非）、西地那非或他达拉非为一线
      • 二线：波生坦、波生坦为二线
      • 促进愈合：静脉用前列腺素、可考虑静脉用前列腺素等
      • 考虑抗血小板治疗
    • 手术干预：对全身血管扩张剂不耐受且单部位复发性DU可考虑
    • 清创：可促进愈合
    • 伤口护理：需获得SSc/CTD专家伤口护理服务
• 胃肠道疾病管理
  • 表现：是SSc最常见的器官并发症，症状难管理
  • 优化生活方式：有食管症状时、优化生活方式
  • 药物治疗
    • 质子泵抑制剂和/或组胺H2受体拮抗剂：治疗症状性胃食管反流和吞咽困难、使用质子泵抑制剂等治疗反流
    • 促动力剂：用于吞咽困难和反流、促动力剂治疗吞咽困难和反流
    • 肠外营养：严重体重减轻和/或营养不良者、营养管理，必要时采用肠外营养
    • 间歇性广谱口服抗生素：治疗小肠细菌过度生长、抗生素治疗小肠细菌过度生长
    • 止泻剂或泻药：对症治疗腹泻或便秘
  • 手术干预：必要时考虑
  • 盆底物理治疗：失禁患者可考虑
• 肾脏并发症管理
  • 硬皮病肾危象（SRC）
    • 表现：血栓性微血管病伴AKI，常伴新发高血压
    • 药物治疗
      • 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）：确诊SRC应启动或继续使用、ACEi为基础
      • 其他降压药：控制高血压、控制高血压
    • 糖皮质激素：成人应尽量减少使用
    • 肾脏替代治疗：初始采用血液动力学要求最低的方法、必要时进行肾脏替代治疗等
    • 肾活检：诊断不明确时考虑
    • 肾移植：12个月后无明显肾恢复迹象可考虑
• 皮肤并发症管理
  • 非纤维化皮肤表现
    • 皮肤护理：保持皮肤湿润，避免使用刺激性肥皂
    • 瘙痒治疗：抗瘙痒保湿剂、抗组胺药，成人可考虑低剂量阿片类拮抗剂等、使用抗瘙痒保湿剂、抗组胺药等治疗
    • 毛细血管扩张治疗：遮瑕、注射硬化剂、脉冲染料激光或强脉冲光治疗、可采用化妆遮盖、脉冲染料激光等治疗
    • 面部脂肪流失：考虑自体脂肪移植、可考虑自体脂肪移植
  • 钙质沉着症
    • 感染治疗：早期识别并使用抗生素
    • 手术干预：严重、难治性病例考虑
• 肌肉骨骼疾病管理
  • 肌肉骨骼表现
    • 免疫调节治疗：可能受益于其他并发症的免疫调节治疗
    • 严重关节炎或肌炎：按非SSc类似临床情况管理
• 疲劳和生活质量管理
  • 疲劳管理：一般按其他疾病管理，鼓励运动
  • 生活质量干预：考虑自我帮助信息和资源，重视心理影响
• 神经系统并发症管理
  • 多学科管理：排除其他病因
  • 周围神经异常：包括腕管综合征、周围神经病变和颅神经功能障碍
  • 周围感觉神经病变：成人常见且致残，临床怀疑时应检查
• 妊娠和生殖健康管理
  • 性功能障碍：与专科医生敏感讨论
  • 计划怀孕：识别并发症，停用有害药物，更换安全替代药物
  • 妊娠管理：在有力医疗支持和多学科护理下进行

服务组织与提供

• 英格兰和英国各地区系统性硬化症服务现状
  • 提供高质量公平护理存在挑战
  • 疾病在基层和二级护理中不常见，临床多样性高
  • 需要综合多专科和跨学科临床护理
  • 治疗选择增加，但临床影响有限，未满足医疗需求大
• 成人与儿科、青少年及过渡服务的联系
  • 确保成人服务与儿科等服务相衔接
  • 儿童患者由三级儿科服务管理
  • 与成人中心建立紧密联系，促进平稳过渡
  • 包括儿科服务和儿科患者向成人服务的过渡
  • 多学科团队管理
  • 儿科转成人服务过渡
• 服务规范与审计评估
  • 建议服务规范
  • 审计评估以提升质量
• 指南审核方法
  • 审核机会
    • 评估管理实践
    • 监测服务质量
  • 审核指标
    • 与结缔组织病专业服务质量仪表盘指标一致
    • 可作为硬皮病质量标准，纳入国家早期炎症性关节炎审核范围
• 审核主题
  • 服务提供
    • 转诊至专科SSc诊所评估时间
    • 为每位患者指定首席临床医生
    • 多学科团队服务
    • SSc特异性ANA检测和筛查检查
    • 高危个体恶性肿瘤筛查
    • 心脏MRI诊断心脏受累
    • 肺纤维化治疗的专业委托中心联系
    • 严重指端缺血或严重溃疡疾病的静脉前列环素治疗
    • AHSCT治疗转诊途径
    • 与当地NHS英格兰网络联系
    • 患者获得专科SSc/CTD伤口护理服务
    • 英国所有AHP SSc专科服务映射
    • 儿科到成人护理的过渡服务
  • 患者特定审核
    • 每位患者的管理计划记录
    • 专科诊所年度复查
    • 免疫抑制和其他SSc疗法风险解释记录
    • 磷酸二酯酶5抑制剂治疗溃疡疾病比例
    • 波生坦治疗溃疡比例
    • 进行性ILD患者转诊抗纤维化治疗比例
    • 疑似肺动脉高压患者专家评估转诊比例
    • 接受免疫抑制治疗患者比例
    • 接受生物制剂治疗患者比例
    • 参与观察性临床研究或干预性临床试验患者比例
    • 14岁及以上SSc儿童过渡计划记录
• 适用性与实用性
  • 提供系统性硬化症当前最佳实践和循证管理概述
  • 关注英格兰和英国各地区NHS内的护理提供
  • 需考虑其他相关组织的专家建议和指南
  • 承认获取未获许可疗法存在挑战，但应遵循建议以改善管理

研究建议

• 增加对幼年系统性硬化症的研究
• 改善钙质沉着症、疲劳和胃肠道疾病的治疗
• 明确早期诊断、分类和风险分层的优先级和方法
• 建立严重指端缺血的最佳管理和治疗方法
• 提高对原发性心脏受累的认识和治疗
• 寻找逆转或减少器官纤维化的治疗方法
• 青少年SSc研究不足，应纳入儿科参与者
• 对SSc某些方面理解和治疗不足
• 建立关键指端缺血的最佳循证管理和治疗
• 提高对SSc原发性心脏受累的检测、诊断和治疗理解

补充材料

• 可在《风湿病学》在线获取

数据可用性

• 未生成新数据支持本工作

资金来源

• 无外部资金，由英国风湿病学会提供后勤支持和建议

利益冲突声明

• 部分作者存在利益冲突，已声明具体情况

致谢

• 相关组织认可英国风湿病学会指南
• 感谢BSR支持和管理指南制定过程
• 感谢UCL-皇家自由医学图书馆工作人员协助
• 感谢Millie Williams提供行政和技术支持
• 感谢多位专家审核指南草案

术语表

• 包含ACR、AGREEII等众多医学术语定义