口服抗凝药概述

• 适用疾病：深静脉血栓、肺栓塞、房颤、人工心脏瓣膜置换术后、髋或膝关节置换术后血栓预防等
• 不合理应用后果：引发栓塞和出血事件
• 居家管理目的：规范使用与监测，提高安全性和有效性，提升管理水平

口服抗凝药的药学特点

分类

• 直接口服抗凝药（DOAC）：直接抑制凝血酶或凝血因子Xa，受食物、药物影响小，无需常规监测凝血功能；抑制维生素K1依赖的凝血因子羧基化，起效慢，需与肝素类桥接，受多因素影响，治疗窗窄
• 维生素K1拮抗剂（华法林）：抑制维生素K1依赖的凝血因子羧基化，起效慢，治疗窗窄，需定期监测PT/INR；抑制维生素K1依赖的凝血因子羧基化，起效慢，需与肝素类桥接，受多因素影响，治疗窗窄

抗凝疗程

• 根据疾病类型、患者健康状况和诱因等制定个体化方案，常见疾病疗程不同；依疾病类型、患者状况、诱因等制定个体化方案并监测调整

口服抗凝药的药学监护要点

栓塞风险评估

房颤栓塞风险评估

• 非瓣膜性房颤：定期用CHA2DS2 - VASc评分评估，评分≥2分男性和≥3分女性首选DOAC治疗；评估工具为CHA2DS2 - VASc评分，治疗建议非瓣膜性房颤评分≥2分男性和≥3分女性首选DOAC，房颤合并心脏机械瓣膜或中重度二尖瓣狭窄用华法林、禁DOAC，评估频率非瓣膜性房颤至少每年1次
• 瓣膜性房颤（合并机械瓣膜或中重度二尖瓣狭窄）：用华法林抗凝，禁用DOAC

VTE栓塞风险评估

• 评估量表：外科用Caprini量表，内科用Padua量表，放化疗肿瘤患者用Khorana量表；手术患者用Caprini量表，非手术患者用Padua量表，肿瘤患者用Khorana量表
• 预防措施：低危机械预防，中危药物或机械预防，高危药物或药物联合机械预防；低危机械预防，中危药物或机械预防，高危药物或联合机械预防，恶性肿瘤患者无禁忌推荐药物预防

人工心脏瓣膜置换术后栓塞风险评估

• 机械瓣膜：终生华法林抗凝
• 生物瓣膜：术后3 - 6个月抗凝，有高危因素考虑长期抗凝

出血风险评估

• 非瓣膜性房颤：用HAS - BLED评分评估，≥3分为高危，动态评估；评估必要性为出血风险动态变化需定期评估，评估工具为非瓣膜性房颤用HAS - BLED评分、≥3分为高危
• VTE：外科住院用《外科住院患者出血风险评估表》，内科住院用IMPROVE评分，但预测评估量表可操作性尚不明确

华法林监测指标及剂量调整

监测指标

• PT/INR：常用监测指标，采用INR对PT标准化；VTE和房颤患者INR目标范围2.0 - 3.0；普通出血和栓塞风险患者，主动脉瓣或二尖瓣置换术后INR目标范围1.8 - 2.5，三尖瓣置换术后目标INR范围2.0 - 3.0；PT是监测华法林抗凝强度常用指标，临床用INR标准化PT；VTE和房颤患者INR目标范围2.0 - 3.0；普通出血和栓塞风险患者，主动脉瓣或二尖瓣置换术后INR目标范围1.8 - 2.5，三尖瓣置换术后2.0 - 3.0
• 治疗窗内时间百分比（TTR）：衡量长期抗凝控制质量指标，目标TTR＞65％；衡量长期华法林抗凝控制质量指标，国外建议平均TTR＞65％（理想＞70％），TTR＜65％的非瓣膜性房颤患者采取措施改善或改用DOAC
• 心、肝、肾功能：影响抗凝疗效和INR稳定性，不全患者加强监测，治疗原发病；肝功能不全增强华法林抗凝作用，中至重度肾损伤患者华法林剂量减少10％ - 20％，心力衰竭影响INR稳定
• 基因多态性：CYP2C9与VKORC1基因多态性和剂量相关，不推荐常规基因检测指导剂量调整；CYP2C9与VKORC1基因多态性和华法林剂量相关，不推荐常规基因检测指导剂量调整

剂量调整

• 谨慎调整，避免INR波动；剂量调整应谨慎，频繁调整使INR波动
• INR稳定，小幅度波动可不调整；INR偶尔波动且幅度不超目标范围±0.5，可不调整剂量，酌情复查
• 连续异常，找原因，调整剂量5％ - 20％，加强监测；INR连续结果在目标范围外，寻找原因，调整剂量幅度为原剂量5％ - 20％，调整后加强监测

推荐意见

• 定期监测PT/INR，用TTR评估抗凝达标质量
• 心、肝、肾功能不全患者加强监测，治疗原发病

DOAC监测指标及应用场景

需监测的特殊情况及人群

• 肾功能不全、合用其他药物、可能发生致命大出血或血栓栓塞事件等情况的患者
• 体重过低或超重、儿童、高龄、孕妇、胃肠道吸收不良等人群
• 需要紧急手术、有创干预或接受溶栓治疗的急性脑卒中患者

肾功能与肝功能监测

• 至少每6个月评估1次肾功能
• 肾功能损害或合并急性疾病，每3至6个月监测1次
• Xa因子抑制剂禁用于重度肝功能损伤患者，至少每年监测1次肝功能，有风险者每6个月监测1次

监测指标及方法

• 金标准：液相色谱串联质谱（LC - MS／MS）法，但难以常规应用
• 主要手段：凝血试验

IIa因子抑制剂监测指标

• 活化部分凝血活酶时间（APTT）：对达比加群酯血药浓度中度敏感，紧急情况可评估出血风险，谷浓度时APTT＞2倍正常高值提示高出血风险
• 凝血酶时间（TT）：对达比加群酯浓度高度敏感，正常可排除达比加群酯存在，可定性评估残留抗凝活性
• 稀释的凝血酶时间（dTT）与蝰蛇毒凝血时间（ECT）：与达比加群血药浓度线性相关，谷浓度时dTT＞65s、ECT＞正常值上限3倍提示高出血风险，可定量监测

Xa因子抑制剂监测指标

• 抗Xa活性检测：精确敏感，可媲美LC - MS／MS定量分析，利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班血药浓度分别＞30、15和10ng／ml时可定量评估
• PT：利伐沙班治疗剂量下对PT延长作用弱，超出治疗浓度范围时PT明显延长，可定性评估；阿哌沙班和艾多沙班治疗剂量下对PT影响小且变异大，不能用于定性评估

推荐意见

• 特定情况监测凝血指标
• 达比加群酯相关指标提示出血风险和疗效安全性
• Xa因子抑制剂参考抗Xa因子活性检测和肝肾功能

口服抗凝药的居家管理

患者满足条件

• 长期抗凝，愿意参与，身体和心理条件合适，承担责任，完成培训，有自我检测能力
• 长期口服抗凝药，病情稳定，遵医嘱管理（服药、调剂量、监测指标等），服用华法林开展居家自我检测或管理需完成培训并承担责任

医务人员要求

医师

• 专业资格和经验，掌握抗凝知识和能力；具备医师及以上资格，至少2年抗凝治疗经验，掌握抗凝药物应用，具备用药教育、处置不良反应和指导特殊人群用药能力

药师

• 专业资格和经验，掌握抗凝知识和能力；具备药师及以上资格，至少2年抗凝治疗经验或取得相关资格证书，掌握抗凝药物应用，具备用药教育、不良反应处置咨询和指导特殊人群用药能力

便携式凝血仪

• 用于华法林居家管理，提高监测依从性，改善TTR，减少血栓事件，需定期校正；用于华法林抗凝治疗管理，推荐患者PST和PSM，提高患者INR监测依从性、改善TTR、减少血栓栓塞事件，INR超过4.0时准确性降低，需定期校正

华法林居家管理流程

• 接受用药教育，选择管理模式，按频率监测INR和门诊随访；患者接受用药教育，选择管理模式；门诊管理：剂量稳定前数天至每周监测1次INR，稳定后每4周监测1次，调整剂量后重复监测，最长3个月监测1次；便携式凝血仪管理：INR稳定后每1 - 2周复查，至少每6个月门诊复诊

DOAC居家管理流程

• 评估指标，调整药物，按情况随访，出现不良反应就诊；启动治疗前评估血常规、凝血指标及肝肾功能；根据患者特点每3个月左右门诊随访，时间区间1 - 6个月，最长不超过6个月；出现不良反应及时就诊

用药依从性

• 患者教育、家属参与、医药护沟通、技术辅助、优化给药方案；患者教育（药物用法用量、检测频率等）、患者家属参与（督促患者用药）、医药护沟通（提醒患者提高依从性）、技术辅助（用药提醒药盒、APP、微信或短信提醒）、优化给药方案（每日1次给药依从性可能更好）

推荐意见

• 适合患者开展居家抗凝管理
• 华法林和DOAC居家管理要求
• 提高患者居家治疗用药依从性

远程监测工具

• 远程管理形式转变：从电话随访、大众社交平台到专业抗凝管理工具
• 远程管理内容：健康档案管理、用药教育、用药提醒、在线咨询、药物治疗方案调整
• 主动追访建议：对未按时门诊或电话咨询的抗凝患者酌情追访
• 远程监测安全性与有效性：低质量研究证实居家管理安全性，多项研究证实管理抗凝稳定患者的安全性和有效性
• 推荐意见：推荐患者利用远程监测工具向医务人员咨询

居家用药期间特殊情况处理

出血和栓塞

• 出血评估与分类：依据BARC标准分5级，简化分为大出血和非大出血，大出血归类因素
• 出血处理建议：非大出血继续服药、局部或手动压迫止血；大出血停用抗凝药、考虑用逆转剂或止血剂；轻微出血支持性措施止血；严重活动性出血中断治疗、确定原因并解决
• 栓塞处理建议：抗凝欠佳仍可能发生，考虑替代方案和重启时间；出现特定情况延迟重启；高血栓风险止血稳定后尽快重启
• 推荐意见：患者接受症状教育，出血或栓塞及时就诊；大出血或严重活动性出血立即停药并紧急就诊；发生栓塞紧急就诊积极治疗

低危出血风险的非住院医疗操作

牙科手术

• 华法林患者：使用止血剂或措施并继续服药，或术前停用
• DOAC患者：拔牙无需停药，手术安排在服药6h后出血率低

胃肠镜检查

• 华法林患者：择期检查继续服药，高危操作停药5d并讨论桥接；活检和息肉切除术术前5d停药
• DOAC患者：择期检查暂时中断，诊断性检查当天停用晨剂量；活检和息肉切除术术前2d停药
• 推荐意见：简单牙科操作可继续或提前停药，华法林术中用止血药；胃肠镜活检或息肉切除提前告知，华法林术前5d停药，DOAC术前2d停药

备孕、妊娠和哺乳期用药

备孕期

• 评估综合状况和妊娠风险
• 华法林备孕期使用对胎儿无影响，继续使用至确认怀孕
• DOAC缺乏循证支持，建议更换为华法林或低分子肝素

妊娠期

• DOAC禁用于妊娠患者
• 抗凝策略：全程用华法林、全程用普通肝素、全程用低分子肝素、序次治疗
• 华法林风险：穿过胎盘致不良结局，剂量依赖性风险
• 不同治疗安全性：全程华法林对母亲安全，低分子肝素对胎儿安全，全程普通肝素安全性有限，序次治疗不能消除不良事件
• 抗凝方案推荐：根据孕周、剂量和意愿选择，拒绝华法林考虑低分子肝素

哺乳期

• 华法林可使用，加强监测
• DOAC不推荐使用
• 推荐意见：备孕到专科门诊评估，华法林继续使用，不推荐DOAC；妊娠期根据情况选华法林，DOAC禁用；哺乳期用华法林，加强监测，不推荐DOAC

药物和食物的影响

华法林

• 与多种药物相互作用，加、减、停药加强INR监测
• 食物影响大，保持饮食习惯稳定，波动大增加监测频率

DOAC

• 与少量药物相互作用，避免联用特定药物
• 利伐沙班≥15mg与餐同服，其他受食物影响小
• 推荐意见：华法林联用药物加强监测，INR波动调整剂量；避免DOAC与特定药物联用；华法林服药保持饮食稳定，波动大增加监测；利伐沙班≥15mg与餐同服，其他受食物影响小