引言

• 疾病介绍
  • 病因：TTR基因的致病变体
  • 病理：TTR四聚体解离成单体，蛋白错误折叠形成淀粉样沉积物，损害多器官和组织
  • 症状：多数患者有多发神经病和心肌病的混合表型
  • 病程：不治疗则病情进展，生活质量和身体机能下降
  • 生存率：发病年龄、基因型不同，生存率有差异
• 现状与挑战
  • 易漏诊：症状、基因外显率和病程多变，导致诊断和治疗延迟
  • 缺乏指南：美国缺乏识别ATTRv淀粉样变性伴多发神经病症状的具体指南

目的与方法

• 专家小组：2022年2月，7位美国ATTRv淀粉样变性神经科专家召开虚拟圆桌会议
• 讨论依据：会前问卷、文献综述（电子数据库搜索、专家推荐文章、自然史研究、临床试验结果数据、非美国管理指南）
• 讨论结果：形成关于ATTRv淀粉样变性伴多发神经病患者的红旗症状、诊断、监测和治疗的建议

结果

症状和临床表现

• 致病变体：全球已确定140多种致病TTR变体，美国常见的有Val122Ile、Thr60Ala和Val30Met
• 临床表现
  • 神经系统症状：感觉、运动、自主神经症状
  • 其他器官表现：心脏、肌肉骨骼、眼科、肾脏等症状
• 红旗症状
  • 神经病进展速度和合并症：如并发或既往有腕管综合征、自主神经功能衰竭、胃肠动力障碍和射血分数保留的心力衰竭
  • 运动无力：早期出现或以运动无力为主
  • 腕管综合征：双侧多见，治疗效果差，易复发
  • 自主神经功能障碍：小纤维神经病导致的自主神经功能障碍可能是最早的表现之一
  • 其他病史：长期特发性周围神经病、快速进展的特发性多发神经病、猝死、心律失常、玻璃体混浊或射血分数保留的心力衰竭

诊断

• 基因和实验室检测
  • 作用：确认诊断，排除其他神经病原因
  • 建议：检测前进行遗传咨询，发现TTR变体后扩展至高危家庭成员
• 组织活检
  • 作用：确认TTR淀粉样蛋白沉积，区分TTR和AL淀粉样变性
  • 建议：在有创手术时获取组织样本，也可从临床受累器官或易获取组织取样，注意活检结果的解释
• 无症状携带者到有症状患者的监测
  • 监测时间：预计发病年龄前5 - 10年开始，有明显症状时提前评估
  • 监测频率：根据变体类型和进展速度而定，一般每1 - 2年一次
  • 监测内容：心脏和神经系统受累情况，以及其他并发症

治疗启动时间和疾病监测

治疗启动时间

• 依据：长期扩展研究表明，早期使用疾病修饰疗法可改善患者预后
• 建议：诊断后尽快开始治疗

疾病监测

• 监测工具
  • 神经系统症状：神经检查、电诊断测试、直立性血压/生命体征、自主神经反射筛查等
  • 非神经系统症状：生物标志物、超声心动图、闪烁扫描、心脏MRI等
• 监测频率：根据具体情况而定，一般每6 - 12个月进行一次神经评估
• 患者报告工具：诺福克糖尿病神经病变生活质量问卷、拉施构建的总体残疾量表、复合自主神经症状评分 - 31问卷

治疗选择

症状治疗

• 方式：物理治疗、支持设备、药物治疗
• 作用：减轻症状负担，但不影响疾病病理生理
• 具体症状管理：
  • 神经性疼痛：加巴喷丁、普瑞巴林、度洛西汀、文拉法辛、对乙酰氨基酚、奥卡西平、拉莫三嗪、去甲替林、阿米替林；副作用包括镇静、恶心、腿部水肿、便秘、头晕、低钠血症、呕吐、直立性低血压等
  • 腹泻：阿片酊、洛哌丁胺、艾鲁多林、双环胺、番泻苷、多库酯、美达施；副作用包括瘙痒、嗜睡、腹痛、口干、肠胃气胀、肌肉痉挛等
  • 食欲缺乏：米氮平、屈大麻酚；副作用包括嗜睡、头晕、精神错乱、口干、胃痛等
  • 勃起功能障碍：西地那非、前列地尔；副作用包括头痛、直立性低血压、视觉变化、低血压、龟头包皮炎等
  • 直立性低血压：米多君、氟氢可的松、屈昔多巴、吡啶斯的明、阿托莫西汀、弹力袜和腹带；副作用包括仰卧位高血压、瘙痒、尿频、肿胀、加重心力衰竭风险等
  • 胃轻瘫：甲氧氯普胺、红霉素、昂丹司琼；副作用包括疲劳、异常运动、皮疹、延长QT间期、便秘、激动等
  • 干眼：不含防腐剂的人工泪液、夜间眼罩和眼膏或凝胶
  • 手部无力：职业治疗
  • 步态、颈/腰神经根病：物理治疗/强化/核心锻炼
  • 足下垂：踝足矫形器
  • 腕管综合征：腕部夹板/手术评估
  • 眼软脑膜受累：无可用治疗，癫痫发作可用抗癫痫药物
  • 脑积水：脑室腹腔分流术

疾病修饰治疗

• 药物类型：TTR基因沉默剂、TTR稳定剂
• 推荐建议
  • 一线治疗：TTR基因沉默剂
  • 替代治疗：双氟尼酸用于轻度神经病症状患者的初始治疗，病情进展时改用基因沉默剂
• 具体药物：
  • 基因沉默疗法：依诺森、帕替西坦、武瑞西坦、依普隆森；作用机制为减少野生型和变异型TTR水平
  • TTR稳定剂：他法米地；作用机制为抑制TTR蛋白错误折叠和淀粉样沉积
• 选择考虑因素：药物疗效和安全性、患者合并症、个人偏好、既往肝移植史

治疗选择注意事项

• 心脏受累患者的基因沉默剂
  • 目前未获批用于单纯心脏表型患者
  • 部分研究显示对心脏功能有积极作用
• 联合治疗证据有限
  • 不同治疗方式可能互补，但联合治疗证据不足
  • 部分联合治疗未进行严格临床试验
• 中枢神经系统/眼部症状缺乏治疗
  • 目前疗法未在相关患者中研究
  • 基因沉默疗法可能无效
  • 一项研究显示托卡朋有一定潜力
• 晚期疾病
  • 疾病修正治疗疗效未明确
  • 已用药患者疾病进展至FAP 3期不应停药

长期疾病管理与治疗反应

• 监测
  • 至少每6个月监测一次
  • 评估内容：神经系统检查、病史、心脏表现等
  • 监测TTR水平有一定意义
• 治疗调整
  • 评估症状治疗，避免误判疾病进展
  • 目前基因沉默疗法进展后无明确替代方案
• 治疗预期
  • 疾病需终身治疗
  • 症状改善速度不同

结论

• 早期诊断和治疗是关键
• 提供美国特定指南
• 部分领域缺乏证据支持
• 临床试验很重要