2013年11月23日，在第九届心血管医师规范培训班上，医脉通特别采访了北京大学人民医院心脏中心胡大一教授。胡大一教授对11月12日发布的美国降脂新指南【点击下载】阐述了独到的见解，指出我国临床实践不可照搬该指南，而IAS发布的《全球血脂异常诊治建议》【点击下载】更加符合我国国情，并对降脂目标、他汀使用剂量等问题作了深入解析。

医脉通：胡教授，您好！AHA/ACC发布了《治疗血胆固醇降低成人动脉粥样硬化心血管疾病风险指南》，不再推荐低密度脂蛋白胆固醇的治疗目标，而是对高危人群推荐他汀治疗，您怎么看待这一变化？

 

胡大一教授：首先，我要强调美国新指南不适合中国国情，我们不能照搬这一指南。从降脂效果、安全性、经济学以及患者依从性等各方面考虑，均是如此。ACC/AHA推出的新指南与ATP3专家组主席Grundy教授主持制定的ATP3和IAS全球血脂异常诊治建议与立场声明差别巨大，站在了针锋相对的立场。我们看待一项新指南，首先要认真仔细的阅读全文，包括它的参考文献和证据来源。

 

ACC/AHA指南证据仅限于设计良好的随机对照试验（RCT），而排除了流行病学、遗传学研究等其他研究成果。虽然RCT在循证医学评价体系的级别最高，但存在很多局限，包括以下三个方面：（1）RCT主要限于药物研究，很少涉及生活方式和行为方面；（2）RCT有严格入选和排除标准，因此代表性局限，ACC/AHA指南所引RCT中除极个别日本的研究外，全部来自欧美国家的白人和黑人，因此这项指南也明确声明，其仅适用于美国的白人和黑人男女性，不适用于美国定居的亚裔人群；（3）很多RCT由药企资助，其主要目的是药品上市而并非解决临床问题。BMI最近有文章指出，结束5年后的RCT有30％未发表，因其大多为药企支持的阴性试验。

 

基于RCT，ACC/AHA指南抛弃了任何目标，既无LDL-C或Non-HDL-C目标，同时也明确声明LDL-C下降30％或50％也非治疗目标；有证据的只有3个不同强度的他汀类药物剂量。它认为所有RCT的设计都不涉及目标，就应取消目标，只要设定4个风险人群、3个强度他汀剂量，对号入座即可。那么，为什么IAS提出来一级预防采用LDL-C＜100mg/dl的目标值？在中国和日本低危人群中，可以使用接近的目标，例如130mg/dl，而二级预防采用70mg/dl目标值？IAS采用上述目标值并非没有证据，而是充分采用了流行病学研究和RCT分析研究结果。IAS认为LDL-C降至70以下再继续降低会有风险，但新的获益非常小。

 

所以我认为，临床上不能完全没有目标。美国新指南实际上没有目标，它所谓的目标指的是剂量目标，新指南中所有的目标是为剂量服务的，提出都用最大固定剂量。而固定剂量是临床试验的缺陷和局限，临床试验中只能采用固定剂量，其唯一的对比是大剂量和小剂量的对比。而我们临床遇到的不同人群，风险程度不同，即使是同一个人群，例如同是中国人，每个人之间也不同。所以不能全都一开始即使用最大剂量，然后再减量，这是完全不可取的，这一点我要特别强调，采用大剂量是错误的！

 

采用最大剂量要考虑以下四个问题：

 

首先，有没有必要？我觉得没有必要。新指南是针对美国的黑人和白人人群，我国人群ASCVD总体人群风险明显低于美国的黑人与白人；我国患者，包括ACS和糖尿病患者用药前的基线胆固醇水平明显低于美国的黑人与白人。而且中国没有阿托伐他汀40～80mg的安全性数据，瑞舒伐他汀中国只有10mg和20mg两种剂量，没有40mg剂量。

 

第二，是否安全？这一点非常值得考虑。随着剂量增加，肝酶的升高、对肌肉的损伤、长期用药的糖尿病风险都是不能忽视的问题，而且都是剂量相关性的。同样他汀剂量，中国患者的不良反应为欧洲患者的8倍，程度也更为严重。

 

第三，成本/效益是否合理？我国与美国国情不同，美国80mg和10mg阿托伐他汀是一个价格，而中国前者是后者的8倍价钱，服用80mg阿托伐他汀每天需40元左右。

 

第四，依从性如何？同一个药每天服4-8片，再加上阿司匹林或氯吡格雷等药物，患者的依从性更低。

 

所以，基于上述四点，我反对用一个固定剂量，特别是大剂量，应用于所有患者，尤其是中国的患者！

 

以4S为代表的五个里程碑试验开创了他汀时代，启动了他汀革命。这五个试验都是用辛伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀的常规剂量和安慰剂进行比较。而阿托伐他汀问世时，他汀的证据已经很充分了，无论是从科学还是伦理都不允许使用安慰剂作对照，而只能用标准治疗做对照。所以科学家、医学家都去寻找更强的降脂药物，以寻求更多获益。而企业与科学家的思路是一样的，也追求新他汀与常规他汀比较能强化降脂和有更多获益。但是，无论是企业还是科学家都无法绕过他汀的最大的局限，即“6%法则”，他汀剂量增加一倍可以增加价格、增加副作用，但是能够增加的降低LDL-C的效果只有6%，而临床事件的降低与LDL-C的降低不相关。我们回顾所有的临床试验，无论是常规剂量和安慰剂对照，还是大剂量和常规剂量对照，两组之间的差别必须接近20%左右，才能显示出更好的疗效终点，而没有达到20%的试验基本都是阴性的结果。例如，IDEAL研究中，阿托伐他汀80mg/d与辛伐他汀20mg-40mg/d比较，结果是阴性的，只有12%，没有达到20%；阿托伐他汀他汀80mg与10mg对比，剂量翻了3翻，LDL-C下降的差别正好是18%。

 

新指南值得肯定的地方是否定了AMYDA试验研究，这一点与IAS的立场是一致的。AMYDA在是一个很有欺骗性的研究：（1）它是小样本研究，100-300例；（2）它采用了替代终点，而不是硬终点——预后终点；（3）随访时间短。

 

新指南另一个优点是它强调了胆固醇学说，否定了炎症作用。这非常重要，AMYDA探索的就是炎症作用。心肌梗死后服用大剂量他汀用的就是它的抗炎作用。IAS建议和AHA新指南都否定了炎症作用，强调了他汀的降胆固醇效果。

 

综上，我认为新指南不适合中国国情。结合中国国情，还是应该设定目标值。而具体的目标值如何设定？这需要相关学科的专家一起来讨论。

 

新指南与ATP3和IAS建议不但不同，而且是针锋相对。IAS更多地考虑了世界各国不同的国情，不同的风险情况。事实上，不同的国家应该有不同的指导原则，而不是全都是用一个指南、一种剂量。

 

欧洲、美国、IAS三个降脂指南各不相同，欧洲指南强调是有目标的，首先强调LDL-C降至1.8mmol/l，如果降不到1.8mmol/l，则需降低50%，即“1850”。有的企业强调“5018”，借此强化他汀治疗，顺序的改变导致强调的重点与指南原义不同；IAS只讲“18”，不讲“50”；美国只讲“50”，不讲“18”。我认为，应强调“18”，如果做不到，可以降低30%或50%。有目标好于没有目标，毫无目标直接去使用最大剂量不可取。

 

医脉通：non-HDL-C和LDL-C哪一个作为降脂靶标更好？

 

胡大一教授：目前临床医生最熟悉的是LDL-C，LDL-C占所有致动脉粥样硬化胆固醇的75%，是最实用的降脂靶标。如果LDL-C已经达标，而甘油三酯非常高的患者，可以使用non-HDL-C作为降脂靶标。non-HDL-C包括了富含甘油三酯的乳糜微粒（极低密度脂蛋白「VLDL」及其残粒和中间密度脂蛋白「IDL」，同样具有显著的致动脉粥样硬化作用），代表了全部的致动脉粥样硬化性脂蛋白颗粒的胆固醇水平。

 

仅考虑LDL-C水平，可能低估心血管疾病危险。因此IAS的Grundy教授建议，未来的理想指标可能是non-HDL-C，因为它比LDL-C更全面的代表了致动脉粥样硬化胆固醇，涵盖了另外25%。美国成人胆固醇治疗指南（ATP III）中将non-HDL-C列为LDL-C之后的次要治疗目标，对LDL-C已经控制达标的患者，还需考虑进一步控制non-HDL-C。

 

这一点也是IAS和美国新指南针锋相对的内容，美国新指南认为可以放弃LDL-C目标。

 

医脉通：一级预防、生活方式的干预在血脂管理中的地位如何？

 

胡大一教授：一级预防和生活方式改变这一点也是IAS和美国新指南针锋相对的内容。Grundy教授领衔的IAS专家组非常强调动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是生活方式疾病，是生活行为疾病，尤其是一级预防；特别是ASCVD风险、基线胆固醇不是特别高的人群，首先推荐改变生活方式，并将之作为干预的基石；IAS对如何改变生活方式做了详细推荐。而美国新指南口头上也承认改变生活方式和行为是最重要的，但在二级预防和一级预防中非常积极、激进地推荐使用他汀的最大剂量，这实际上在扩大他汀，特别是大剂量他汀的适应症。在一级预防中广泛使用大剂量他汀是政府、医保和医生都应该抵制的。

 

IAS将一级预防分了多种情况。如果是风险很低的人，强调评价终身风险，而美国新指南则坚决反对评估终身风险；主要是对中青年人，如果只评价10年风险是不够的，例如35岁的人到45岁风险可能并不大，但终身风险可能较大。IAS明确提出终身风险低危者，不用他汀，提倡生活方式改变；中危人群，强调“optional”，可以选择，但生活方式改变是第一位的；中高危的人，强调“consideration”，可以考虑；只有高危人群，强调“indicated”，最大程度生活方式治疗同时使用降胆固醇药物。IAS明确根据危险分层来确定一级预防生活方式的改变是基石；用不用药，一定要根据危险分层确定；也没有强调大剂量他汀。因此，我认为IAS建议更符合中国国情。

 

医脉通：临床中对于他汀的剂量如何选择和掌握？

 

胡大一教授：美国指南推荐了3个剂量。强效他汀类为：阿托伐他汀40-80mg，瑞舒伐他汀40（20）mg；中效他汀类为：阿托伐他汀10（20）mg，瑞舒伐他汀10（5）mg，辛伐他汀20-40mg，普伐他汀40（80）mg，洛伐他汀40mg等；弱效他汀类为：辛伐他汀10mg，普伐他汀10-20mg，洛伐他汀20mg，氟伐他汀20-40mg等。

 

阿托伐他汀40mg没有获益证据，IDEAL试验中只有13%的受试者采用了40mg的剂量；而20mg与80mg在预后终点上没有显著差异。所有强化降脂都没有预后终点的阳性结果，而只有复合终点的阳性结果。我推荐中等剂量，不主张大剂量，除非对于家族性高胆固醇血症和基线胆固醇水平非常高的情况。

 

中等剂量他汀在获益、安全性、经济学成本和依从性上都是非常合理的，大剂量上述4点都不合理。

 

IAS推荐使用他汀未达标者，可更换他汀、降低剂量、隔日使用或换用依折麦布、贝特类烟酸等药物；不能耐受他汀者，强化生活方式改变。而美国新指南只强调他汀类药物，否认其他降脂药物，认为贝特类和烟酸等其他降脂药物不能减少冠脉事件和总死亡。IAS强调他汀，但不排斥其他降脂药物；推荐在他汀耐受不好时，可联合或单独使用其他药物；并特别列出贝特类、烟酸减少冠脉事件作用的研究证据。HPH2研究入选中国患者和欧洲患者各1万多例，是入选中国患者最多的研究，给予辛伐他汀40mg，如不能达到1.8mmol/l的目标，可加用依折麦布；结果表明，中国患者需要加依折麦布的比例大大低于欧洲患者，加用依折麦布相当于强效他汀。

 

总之，新指南并不可取，IAS更接近中国实际，我国应参考后者制定自己的指南，也可以借鉴欧洲指南。

 

医脉通：非常感谢您接受医脉通的采访