术语

• 快速病毒学应答（RVR）：治疗第4周HCV RNA不可测
• 早期病毒学应答（EVR）
  • 完全早期病毒学应答（cEVR）：治疗第12周HCV RNA不可测
  • 部分早期病毒学应答（pEVR）：治疗第12周HCV RNA较治疗前下降＞2Log但仍可测
• 延迟病毒学应答（DVR）：治疗第12周HCV RNA较治疗前下降＞2 Log但仍可测，第24周HCV RNA不可测
• 部分应答（PR）：治疗第12周HCV RNA较治疗前下降＞2 Log，且第12周和第24周HCV RNA可测
• 无应答（NR）：治疗第12周HCV RNA较治疗前下降＜2Log
• 突破（BT）：实现病毒学应答后，治疗中HCV RNA水平反弹
• 复发：实现病毒学应答后，治疗结束24周内HCV RNA可测
• 持续病毒学应答（SVR）：治疗结束后第12周和24周，HCVRNA不可测（SVR12和SVR24）

流行病学和预防

流行病学

• 全球流行状况：感染率约2.8％，约1.85亿人感染，年死亡约35万例
• 中国流行状况
  • 流行率：1～59岁人群抗 - HCV流行率0.43％，约1000万例
  • 地区差异：北方（0.53％）高于南方（0.29％）
  • 年龄特征：抗 - HCV阳性率随年龄增长上升
  • 基因型分布：1b和2a常见，1b型为主（56.8％）
• 传播途径
  • 血液传播
  • 性接触传播
  • 母婴传播

预防

• 严格筛选献血员
• 预防经皮肤和黏膜传播
• 预防性接触传播
• 预防母婴传播
• 对高危人群筛查

病原学

• 病毒分类：黄病毒科肝炎病毒属
• 基因组特征：单股正链RNA，含ORF编码多种蛋白
• 基因分型：至少6个基因型及多个亚型
• 准种：感染者体内变异株群体
• 病毒灭活：对一般化学消毒剂敏感

自然史及发病机制

自然史

• 急性感染
  • 病毒检测：暴露1 - 3周外周血可测HCVRNA
  • 抗 - HCV阳转：症状出现时50％ - 70％阳性，3个月约90％阳转
  • 病毒清除：约最高50％可自发清除，多数在12周内
• 慢性感染
  • 慢性化率：55％ - 85％
  • 影响因素：男性、年龄＞25岁等
• 疾病进展
  • 肝硬化发生率：因感染途径和人群不同而异
  • 肝癌发生率：感染30年后1％ - 3％
  • 主要死因：肝硬化和HCC
  • 生存率：肝硬化失代偿影响生存率

发病机制

• 肝损害原因：免疫学反应，CTL起重要作用
• 慢性化机制：宿主免疫、遗传和病毒共同作用
• 体液免疫作用：保护和清除病毒作用微弱

实验室检查

HCV血清学检测

• 抗体检测：用于筛查，阳性者需测HCV RNA
• 抗原检测：缺乏HCVRNA检测条件时用于诊断

HCV RNA、基因型和变异检测

• HCV RNA定量检测：用于现症感染确认等
• HCV基因分型：抗病毒治疗前进行
• HCV耐药相关基因检测：特定情况建议检测
• 宿主IL28B基因分型：干扰素治疗方案有相关性

肝纤维化非侵袭性诊断

无创诊断方法

• 血清学方法：APRI和FIB - 4等
• 影像学方法：TE等

推荐意见

• 采用无创诊断方法判断肝硬化或纤维化
• 联合应用无创指标提高诊断准确率

影像学诊断

• 常用方法：腹部超声、CT、MRI等
• 作用：监测进展、判断肝硬化及并发症、发现和鉴别占位性病变

病理学诊断

• 肝组织活检的重要性：诊断、评价炎症活动度和纤维化分期、判断疗效和预后
• 病理学特征：肝窦单个核细胞浸润、汇管区淋巴细胞聚集、小胆管损伤、肝细胞脂变
• 评分系统
  • 炎症坏死分级和纤维化分期：METAVIR评分系统
  • 肝硬化评价：Laennec肝硬化评分系统
  • 肝纤维化定量评价：计算机辅助数字化图像分析测定CPA

临床诊断

急性丙型肝炎

• 流行病学史：就诊前6个月内输血、用血液制品或HCV暴露史
• 临床表现：乏力、食欲减退、恶心、肝区痛等，部分无症状
• 实验室检查：ALT轻中度升高，抗 - HCV和/或HCV RNA阳性

慢性丙型肝炎

• 诊断依据：HCV感染超6个月，抗 - HCV及HCV RNA阳性，肝组织病理符合慢性肝炎
• 病变程度判定：肝活检判断炎症分级和纤维化分期，可发展为重型肝炎
• 肝外表现：类风湿关节炎、干燥综合征等

治疗目标

• 清除HCV，获得治愈
• 清除或减轻肝损害，阻止进展为肝硬化等严重疾病
• 改善生存率，提高生活质量

抗病毒治疗的适应证

PR治疗

• 适应证：所有基因型现症感染且无禁忌证的患者
• 禁忌证：绝对禁忌证和相对禁忌证

DAAs治疗

• 适应证：受病毒基因型、疾病状态和药物相对禁忌证影响
• 治疗人群：所有HCV RNA阳性且无禁忌证者，部分患者优先治疗

聚乙二醇化干扰素α联合利巴韦林治疗

初治患者及监测

• 治疗方案
  • 基因1型或6型：首选PEG IFN联合利巴韦林，普通IFN联合方案，不耐受者单用或用DAAs
  • 基因2型、3型：首选PEG IFN联合利巴韦林，普通IFN联合方案，不耐受者单用或用DAAs
• 随访和监测
  • 治疗前监测：肝肾功能、血常规等多项检查
  • 生化学检测：治疗中及结束后定期查ALT
  • 病毒学检查：不同时间点检测HCV RNA
  • 不良反应监测：评估不良反应，定期查血常规、甲状腺功能等

经治未获持续病毒学应答患者

• 未获SVR原因
• 既往方案不规范
• 剂量不够、疗程不足
• 病毒应答情况分类
• 病毒复发：治疗结束时HCV RNA未检到，停药24周内阳转
• 病毒无应答：治疗中未出现HCV RNA未检到，部分12周HCV RNA下降＜2log IU／ml为病毒无应答
• 复发患者再次治疗
• 首选DAAs
• DAAs不可及：不同既往治疗复发患者，Peg - IFN - α联合利巴韦林治疗48周，SVR率不同
• 无迫切治疗需求可等待更多药物
• 无应答患者再次治疗
• 首选DAAs
• DAAs不可及：不同既往治疗无应答患者，Peg - IFN - α联合利巴韦林治疗72周，SVR率不同
• 24周无应答应停治
• 推荐意见
• 既往PR治疗复发或无应答首选DAAs
• 既往非规范治疗复发可Peg - IFN - a联合利巴韦林48周
• 无迫切需求复发患者可等待
• 既往非规范治疗无应答可Peg - IFN - a联合利巴韦林72周
• 既往规范治疗无应答，有需求尽早用DAAs

直接抗病毒药物治疗初治及经治患者

• DAAs介绍：针对HCV蛋白靶向治疗小分子化合物，多种已上市
• 不同基因型治疗方案
• 基因1型：多种联合治疗方案，疗程及适用情况不同
• 基因2型：两种方案，肝硬化患者疗程不同
• 基因3型：三种方案，肝硬化经治患者部分方案不适用
• 基因4型：含IFN和DAA三联方案及无IFN方案同基因1型部分
• 基因5／6型：三种方案，肝硬化患者有不同处理
• 监测与注意事项
• 疗效监测：检测HCV RNA，特定时间点检测
• 安全性监测：避孕、肾功能等
• 药物相互作用：了解说明书，调整合并用药

特殊人群抗病毒治疗推荐意见

儿童治疗和管理

• 治疗指征：明显肝纤维化（F2以上）
• 药物：干扰素（2岁以上）
• 疗效：SVR与成人相似
• 不良反应：流感样症状、白细胞减少
• DAA：无儿童用药指征

肾损害患者治疗和管理

• 评估：两种疾病风险及严重程度
• 首选方案：无IFN和无RBV的DAAs，GFR不同剂量调整不同
• 次选方案：PEG - IFNα联合RBV，剂量调整

肝移植患者治疗和管理

• 治疗时机：RNA阳性及时治疗，等待移植前至少30天治疗
• 方案选择：无IFN的DAAs联合或PEG - IFN联合RBV，不同肝功能分级方案不同

特殊患者治疗和管理

肝硬化患者

• 治疗：代偿好选12 - 24周IFN“二联”或“三联”或无IFN的DAAs联合；失代偿首选肝移植，不能则专家指导下抗病毒改善肝功能和生存期
• 监测：获SVR后仍需监测HCC及门脉高压等并发症

吸毒患者

• 关注吸毒与病情、疗效关系，监测感染，治疗期戒毒
• 有DAAs选无IFN方案，个体化治疗

血液疾病患者

• 血友病：治疗方案同非凝血紊乱患者，补凝血因子，无创监测
• 地中海贫血、镰刀细胞贫血：选无干扰素和利巴韦林的DAAs联合，用含RBV方案需监测血常规并必要时输血

精神疾患患者

• 鉴别精神异常与肝性脑病
• 有精神病史选无干扰素的DAAs，治疗中用抗精神药需注意相互作用

HBV合并感染患者

• 检测HBV和HCV活动状态选治疗方案
• 不同病毒状态下抗HCV或HBV治疗及监测

HIV合并感染患者

• 评估抗HCV治疗，治疗前评估肝脏情况
• 不同基因类型和病情阶段选用相应治疗方案和疗程

急性丙型肝炎患者

• 治疗时机有不同观点
• 不同情况选用不同治疗方案和疗程

推荐意见

通用方案

• PEG - IFNa联合RBV治疗量及时间同成人
• 部分药物可用于肾功不全患者，DAAs不同情况疗程不同，PEG - IFNa联合RBV根据eGFR调剂量
• 肝移植前后抗病毒方案和疗程
• 不同程度肝硬化治疗方案和疗程
• 肝硬化获SVR后每6月肝脏超声监测HCC
• 选无IFN或PEG - IFN新“三联”，获SVR后监测感染和吸毒情况

特殊患者

• 血友病治疗同非患者
• 地中海贫血等选无干扰素和利巴韦林方案，含RBV需监测
• 有精神病史选无干扰素方案，治疗前后评估和监测精神状态，注意药物相互作用
• 合并HBV、HIV感染，治HCV方案同单纯患者，不同情况不同治疗
• 急性HCV感染单用聚乙二醇干扰素a，HIV合并急性感染用联合治疗及疗程

监测和随访

未治疗或治疗失败患者

• 明确未治或失败情况，选无交叉靶点DAA组合
• 无创查肝纤维化，肝硬化患者查腹部超声、AFP和胃镜

肝硬化患者

• 无论SVR情况，查腹部超声、AFP和胃镜

待解决问题

• 寻找慢性丙型肝炎进展预警标志物
• 探索DAA新方案，研究全基因型标准方案
• 药物经济学评价DAA与PR治疗策略
• 研究DAA治疗获SVR后长期有效性和安全性
• 研究DAA治疗改善肝硬化及失代偿患者并发症和预后
• 研究DAA治疗对预防肝硬化及HCC长期影响
• 关注DAA耐药及相互作用
• 研究DAA在特殊人群有效性和安全性
• 开展卫生经济学研究降低药价提高可及性