抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识

发布日期：

2018-06-20

制定者：

中国医药教育协会

感染疾病专业委员会

出处：

中华结核和呼吸杂志.2018,41(6):409-446.

AI大纲：

抗菌药物PK／PD理论相关概念

抗菌药物的药代动力学简介

定义：定量描述药物ADME过程中药物浓度随时间变化的动态规律的科学
吸收：药物从给药部位进入血循环的过程，受药物解离度和脂溶性等因素影响，相关PK参数有生物利用度等
分布：药物从给药部位进入血循环后向组织转运，抗菌药物在感染部位的浓度决定疗效，相关PK参数有表观分布容积和蛋白结合率
代谢：药物经酶转化变成代谢产物的过程，肝微粒体细胞色素P450酶系统是主要酶
排泄：药物主要通过肾脏或肝脏代谢后排出体外，相关参数有消除半衰期和清除率
影响因素：药物自身理化性质、疾病状态等会影响药物体内过程，掌握PK参数对合理用药至关重要

抗菌药物的主要药效学（PD）指标

最低抑菌浓度：体外培养基中可抑制细菌生长所需的最低抗菌药物浓度
最低杀菌浓度：可杀死99.9％的病原菌所需的最低药物浓度
抗真菌药物最低有效浓度：棘白菌素抗真菌药物抗丝状真菌药敏试验中，使菌丝形成特定形态所需的最低药物浓度
防耐药突变浓度：防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度
耐药突变选择窗：细菌MPC与MIC之间的浓度范围，选择指数越大越易选择出耐药突变株
抗生素后效应：抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌恢复生长仍受抑制的效应
抗菌药物后白细胞活性增强效应：体内抗菌药物作用后，细菌形态变化有利于增加白细胞识别趋化或吞噬活性
亚抑菌浓度效应：细菌直接暴露于低于MIC的抗菌药物浓度时，生长仍受一定程度抑制的效应
杀菌曲线：抗菌药物的时效曲线，以菌落计数对数为纵坐标，药物作用时间为横坐标绘制
异质性耐药：体外常规药敏试验中，菌群中部分亚群耐药的特殊耐药类型
抗菌药物折点：药敏试验中判断菌株对抗菌药物敏感性或耐药性的界值，有野生型折点、临床折点、PK／PD折点
剂量依赖性敏感：菌株药敏试验结果位于SDD区间时，治疗成功率取决于药物剂量
联合抑菌指数：计算两种抗菌药物联合应用时的协同或相加作用
血清杀菌效价：患者或健康人接受抗菌药物后一定时间采集血清，测定能抑制细菌生长的最高血清稀释倍数

抗细菌药物和抗真菌药物PK／PD的分类依据与特点

抗细菌药物PK／PD的分类与相关指数
- 浓度依赖性：杀菌效应和临床疗效取决于Cmax，评估指数有Cmax／MIC或AUC0～24／MIC，推荐日剂量单次给药
- 时间依赖性：抗菌效应与临床疗效主要与药物和细菌接触时间密切相关，评估指数有%T＞MIC，推荐日剂量分多次给药和（或）延长滴注时间
- 时间依赖性且抗菌作用时间较长：虽为时间依赖性，但PAE或T1/2β较长，抗菌作用持续时间延长，评估指数为AUC0～24／MIC，推荐日剂量分2次给药

抗真菌药物PK／PD分类与相关指数

分类
- 多烯类
- 吡咯类
- 棘白菌素类
- 氟胞嘧啶类
相关指数及代表药物
- 浓度依赖性且具长PAFE药物
  - 评估指数：$AUC_{0\sim 24}/MIC$或Cmax／MIC
  - 代表药物：两性霉素及其脂质制剂、棘白菌素类（卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净等）
- 时间依赖性药物
  - 评估指数：％0T＞MIC
  - 代表药物：氟胞嘧啶类
- 时间依赖性且抗真菌作用时间长药物
  - 评估指数：$AUC_{0\sim 24}/MIC$
  - 代表药物：吡咯类

各类抗菌药物PK／PD特点及靶值

各类抗菌药物最佳PK／PD指数及靶值
- 青霉素类：$%T>MIC$，杀菌靶值$\geq 40\sim 50$，临床疗效靶值$\geq 40\sim 50$
- 头孢菌素类：$%T>MIC$，杀菌靶值$\geq 60\sim 70$，临床疗效靶值$\geq 45\sim 100$
- 碳青霉烯类：$%T>MIC$，杀菌靶值$\geq 40$，临床疗效靶值$\geq 50\sim 75$
- 氨基糖苷类：Cmax／MIC（最优）、$AUC_{0\sim 24}/MIC$，杀菌靶值$\geq 8$、$80\sim 160$，临床疗效靶值$50\sim 100$
- 喹诺酮类：$AUC_{0\sim 24}/MIC$（最优）、Cmax／MIC，杀菌靶值$30\sim 200$、$\geq 8$，临床疗效靶值$35\sim 250$、$\geq 8$
- 多黏菌素：$AUC_{0\sim 24}/MIC$，杀菌靶值$50\sim 65$
- 达托霉素：$AUC_{0\sim 24}/MIC$（最优）、Cmax／MIC，杀菌靶值$388\sim 537$、$59\sim 94$
- 利奈唑胺：$AUC_{0\sim 24}/MIC$（最优）、$%T>MIC$，杀菌靶值$50\sim 80$、$\geq 40$，临床疗效靶值$\geq 80$、$\geq 85$
- 万古霉素：$AUC_{0\sim 24}/MIC$，杀菌靶值$86\sim 460$，临床疗效靶值$400\sim 600$
- 替加环素：$AUC_{0\sim 24}/MIC$，临床疗效靶值$12.8\sim 17.9$
- 大环内酯类（克拉霉素和阿奇霉素）：$AUC_{0\sim 24}/MIC$，临床疗效靶值$25$
- 米诺环素：$AUC_{0\sim 24}/MIC$，临床疗效靶值$200$（MRSA）、$15\sim 20$（鲍曼不动杆菌）

主要类别抗菌药物PK／PD特点

β - 内酰胺类
- 分类：青霉素类、头孢菌素类、酶抑制剂复方制剂、碳青霉烯类等
- 作用机制：作用于青霉素结合蛋白，抑制细菌细胞壁合成
- PK／PD特点：多为时间依赖性，多数无或短PAE（碳青霉烯类例外）
- 疗效参数：游离抗菌药物的％T＞MIC（％fT＞MIC）
- 靶值：头孢菌素类60％～70％，青霉素类40％～50％，碳青霉烯类40％～50％
- 优化治疗：MDR菌或重症感染可增加给药次数、延长滴注时间、提高给药剂量
- 常用碳青霉烯类：美罗培南常规剂量1g／次，2～3次／d；重症感染可调整剂量及滴注方式
氨基糖苷类
- 品种：天然（庆大霉素、妥布霉素等）、半合成（阿米卡星、异帕米星等）
- PK／PD特点：浓度依赖性，PAE较长（约0.5～7.5h）
- 预测指标：Cmax／MIC≥8～10或$AUC_{0\sim 24}/MIC\geq 100$（阿米卡星$AUC/MIC>75$）
- 给药方式：每日剂量一次给予
大环内酯类
- 分类：第一代（红霉素及其酯类衍生物）、第二代（阿奇霉素、克拉霉素等）、第三代（泰利霉素、喹红霉素）
- PK／PD特点：时间依赖性，PAE因药物而异
- 预测指数：部分短PAE药物为％T＞MIC；克拉霉素及阿奇霉素为fAUC0～24／MIC（靶值25）
喹诺酮类
- 作用机制：阻断细菌DNA复制
- 抗菌谱：较广，部分对铜绿假单胞菌、呼吸道感染常见致病菌有活性
- PK／PD特点：有一定PAE的浓度依赖性
- 评价指标：AUC0 - 24／MIC和Cmax／MIC
- 靶值：革兰阴性菌$AUC_{0\sim 24}/MIC\geq 125$或Cmax／MIC≥8；革兰阳性菌$AUC_{0\sim 24}/MIC$为30～40
- 新评价指标：$T_{MSW}$和MPC，$T_{MSW}<20％$可防耐药
- 给药方式：左氧氟沙星和莫西沙星每日剂量一次给药；环丙沙星每日剂量分2～3次给药
四环素类
- 品种：四环素、多西环素、米诺环素
- 抗菌活性：米诺环素对部分MDR革兰阴性菌有活性，对铜绿假单胞菌无活性
- PK／PD特点：长PAE的时间依赖性
- 参数：$AUC_{0\sim 24}/MIC$
- 给药方式：米诺环素100mg，1次／12h；治疗MDR - AB、PDR - AB感染有不同首剂及维持剂量方案
- 联合用药：可与其他药物联用治疗多种感染
甘氨酰环素类（替加环素）
- 抗菌活性：对多种菌有活性，对铜绿假单胞菌和变形菌属无活性
- PK／PD特点：时间依赖性，有较长PAE
- 预测指数：AUC0～24／MIC
- 靶值：总体靶值17.9；CAP患者fAUC0 - 24／MIC≥12.8
- 影响因素：白蛋白水平影响疗效
- 给药方案调整：低蛋白血症、严重感染等患者可提高剂量
噁唑烷酮类
- 品种：利奈唑胺、特地唑胺
- 抗菌活性：对革兰阳性菌有强大活性
- 作用机制：与50S亚基结合阻断70S起始复合物形成
- PK／PD特点：时间依赖性且具长PAE
- 预测指数：$AUC_{0\sim 24}/MIC$
- 利奈唑胺：推荐剂量600mg，1次／12h；不同MIC值达标率不同
- 特地唑胺：常规剂量200mg，1次／d；不同疗效的fAUC0 - 24／MIC靶值不同
达托霉素
- 抗菌活性：对多数革兰阳性菌有快速杀菌活性
- PK／PD特点：浓度依赖性
- 评价指数：AUC0～24／MIC
- 靶值目标：666；评价杀菌作用的$fAUC_{0\sim 24}/MIC$值为788～1460
- 排泄：经肾脏排泄
- 剂量调整：危重症、烧伤患者因药代动力学改变需增加剂量
- 禁忌：不适用于肺部感染
糖肽类
- 品种：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁
- 作用机制：抑制细胞壁合成
- 适用范围：革兰阳性菌，尤其是MRSA感染
- PK／PD特点：具有长PAE的时间依赖性杀菌剂
- 评价指数：$AUC_{0\sim 24}/MIC$
- 万古霉素：常规剂量每500mg／6h或1g，1次／12h；可按需调整；血药谷浓度监测指导剂量调整
- 替考拉宁：不同感染类型有不同负荷及维持剂量方案；不同感染程度有不同$AUC_{0\sim 24}/MIC$靶值
多黏菌素
- 品种：多黏菌素B硫酸盐、多黏菌素E（黏菌素）硫酸盐和甲磺酸盐
- 抗菌谱：对高度耐药革兰阴性菌有体外抗菌活性
- 联合作用：与其他药物联合有协同杀菌作用，降低耐药菌产生
- 多黏菌素B：对铜绿假单胞菌杀菌效果与fAUC0～24／MIC相关
- 多黏菌素E：PK／PD指数为fAUC0 - 24／MIC；给予负荷剂量有助于达稳态浓度

不同抗真菌药物的PK／PD特点

抗真菌药分类
- 4大类：多烯类、吡咯类、棘白菌素类、氟胞嘧啶类
- 按PK／PD分3类：浓度依赖性、时间依赖性、时间依赖性并有较长PAFE
多烯类抗真菌药物
- 代表药物：两性霉素B
- 特性：浓度依赖性并具较长PAFE，PAE长达20h，毒性大，为危重真菌感染一线药
- PK／PD指数：Cmax／MIC
- 脂质体：剂量是两性霉素B的5倍，Cmax／MIC靶值是4 - 6倍
- 滴注要求：按说明书稀释，慢速滴注，依病情和药效调节速度
吡咯类抗真菌药
- 分类：咪唑类（酮康唑等）、三唑类（氟康唑等）
- 作用机制：抑制麦角固醇生物合成，破坏真菌细胞膜
- PK／PD指数：fAUC0 - 24／MIC
- 各类药物特点
  - 氟康唑：口服吸收完全，口服和静脉剂量相同，fAUC0 - 24／MIC与疗效相关，治疗侵袭性曲霉感染与谷浓度有关
  - 伏立康唑：代谢具可饱和性，PK呈非线性，fAUC0 - 24／MIC为预测疗效靶值，治疗侵袭性曲霉感染与谷浓度相关
  - 伊曲康唑：亲脂性，餐后服用生物利用度增高，血浆PB＞99％
  - 泊沙康唑：伊曲康唑衍生物，抗真菌活性优，高脂食品增加吸收
  - 艾沙康唑：三氮唑类，以前药形式给药
棘白菌素类
- 代表药物：卡泊芬净等
- 作用机制：抑制真菌细胞壁合成
- 特性：毒性小，口服不吸收，静脉给药，线性动力学，血清PB高，脑脊液浓度低
- 对真菌作用：对假丝酵母为杀菌剂，对曲霉为抑菌剂
- PK／PD指数：fCmax／MIC或fAUC0 - 24／MIC
氟胞嘧啶类
- 代表药物：5 - 氟胞嘧啶
- 特性：时间依赖性，PAFE短
- PK／PD指数：%T＞MIC
- 用药注意：高浓度易引起毒性反应，常联合用药

抗真菌药物浓度监测及给药方案的优化

两性霉素B及其脂质体制剂
- 是否推荐TDM：否
- 备注：提高Cmax提高疗效，关注不良反应
5 - 氟胞嘧啶
- 是否推荐TDM：是
- 取血样时间：给药后3 - 5d，Cmax
- 目标浓度值：10 - 15mg/L
- TDM指征：起始治疗、肾功能不全、出现毒性反应
- 备注：浓度＞100mg／L有骨髓和肝毒性
伊曲康唑
- 是否推荐TDM：是
- 取血样时间：给药后5 - 7d，任意时间
- 目标浓度值：治疗用药＞1mg／L，预防用药＞0.5mg/L
- TDM指征：起始治疗、疗效不佳、合并用药
- 备注：β - 环糊精口服制剂生物利用度高，受pH值和进食影响
伏立康唑
- 是否推荐TDM：是
- 取血样时间：给药后2 - 3d，谷浓度
- 目标浓度值：0.5 - 2.0mg/L
- TDM指征：起始治疗、疗效不佳、剂量改变、合并用药
- 备注：亚裔人群血药浓度普遍偏高，谷浓度＞6mg／L易发生中枢毒性
泊沙康唑
- 是否推荐TDM：是
- 取血样时间：给药后3 - 5d，任意时间
- 目标浓度值：＞1.5mg/L
- TDM指征：起始治疗、疗效不佳、合并用药
- 备注：半衰期长，吸收有饱和现象，建议多次给药
棘白菌素类
- 是否推荐TDM：否
- 备注：提高Cmax提高疗效，相互作用少，安全性高

细菌性下呼吸道感染

抗菌药物在下呼吸道组织的分布
- 呼吸道上皮衬液：大环内酯类、喹诺酮类、替加环素和利奈唑胺浓度高于血药浓度
- 支气管黏膜或分泌物：喹诺酮类浓度高于血药浓度，β - 内酰胺类低于血药浓度50％
- 肺泡巨噬细胞：大环内酯类和喹诺酮类浓度高，β - 内酰胺类和氨基糖苷类难进入
优化给药方案的建议
- 按常见致病菌与耐药特点选药
  - CAP常见致病菌：肺炎链球菌等，肺炎链球菌和支原体对大环内酯类耐药率高
  - HAP常见病原体：鲍曼不动杆菌等，肠杆菌科细菌产ESBL比例高，出现CRE且分离率增加，非发酵菌对碳青霉烯类耐药率高
  - 各致病菌用药推荐：肺炎链球菌（青霉素等）、肺炎支原体（四环素类等）、金黄色葡萄球菌（头孢唑啉等）、肠杆菌科细菌（第三代头孢菌素等）、鲍曼不动杆菌（联合用药）、铜绿假单胞菌（联合用药）
- 选肺组织分布浓度高的抗菌药物
  - 非典型病原体感染：选大环内酯类等
  - MRSA且万古霉素MIC≥1mg／L：选利奈唑胺
  - 禁用药物：达托霉素
- 根据抗菌药物PK／PD特点优化方案
  - 碳青霉烯类：对不敏感菌株增加％T＞MIC
  - 替加环素：治疗HAP（MIC＞1mg/L）首剂200mg，后100mg，1次／12h
- 雾化吸入抗菌药物
  - 适用情况：XDR或PDR菌致肺部感染
  - 药物选择：氨基糖苷类、多黏菌素E
  - 给药方案：阿米卡星、妥布霉素等用量及频次
- 总体建议
  - 依肺组织分布和PK／PD特点调方案，提高达标率
  - XDR或PDR菌致严重感染，全身与吸入用药结合

细菌性脑膜炎与脑脓肿

抗菌药物在CNS组织的分布
- 影响因素
- 常见抗菌药物脑脊液／血药物浓度
优化给药方案建议
- 按常见致病菌与耐药特点选药
- 选择脑脊液浓度较高的抗菌药物
- 根据抗菌药物PK／PD特点优化给药方案
- 鞘内注射抗菌药物的必要性与给药方案优化

细菌性腹腔感染

抗菌药物在腹腔组织的分布
- 高浓度药物
优化给药方案建议
- 根据常见致病菌与耐药特点选药
- 选择腹腔分布浓度较高的抗菌药物
- 按抗菌药物PK／PD特点优化给药方案

细菌性血流感染

抗菌药物在血流中的分布
- 考量因素
- 不同药物Vd和PB情况
优化给药方案的建议
- 根据常见致病菌与耐药特点选药
- 选择血流分布浓度较高的抗菌药物
- 根据抗菌药物PK／PD特点优化给药方案

细菌性皮肤及皮肤软组织感染

定义与分类
- 定义：化脓性致病菌侵犯表皮、真皮和皮下组织引起的感染性疾病
- 分类：非坏死性浅表感染、坏死性感染；社区获得性、医院获得性
抗菌药物分布
- 渗透性分析方法：皮肤疱液法、微量透析法
- 亲脂性与亲水性药物特点：亲脂性抗菌药物渗透性更高
优化给药方案建议
- 根据常见致病菌与耐药特点选药
  - 社区获得性：葡萄球菌属、化脓性链球菌
  - 医院获得性：金黄色葡萄球菌，MRSA比例高
  - 特殊情况：病原菌复杂，存在混合感染
  - 选药建议：青霉素类、头孢菌素类；MRSA感染选糖肽类等
- 选择皮肤及皮肤软组织中浓度较高的抗菌药物
  - 亲脂性药物：渗透性高，脓毒症时一般不需调整剂量
  - 亲水性药物：组织渗透性低，脓毒症时需调整剂量
  - 推荐药物：替加环素、利奈唑胺、左氧沙星等
- 根据PK／PD特点优化给药方案
  - 时间依赖性抗菌药物：缓慢滴注可提高PK／PD靶值达标率
  - 亲脂性抗菌药物：替加环素负荷剂量后维持给药
  - 脓毒症和感染性休克：β - 内酰胺类用1.5倍负荷剂量
  - 重症患者：亲水性抗菌药物需延长滴注时间或持续静脉滴注

细菌性泌尿系统感染

定义与分类
- 单纯性尿路感染：膀胱炎、肾盂肾炎
- 复杂性尿路感染：与尿路梗阻等因素有关
抗菌药物分布
- 下尿路感染：选择尿液中有效浓度高的药物
- 上尿路感染：保证尿液和血液中均有较高浓度
优化给药方案建议
- 根据常见致病菌与耐药特点选药
  - 致病菌谱：产ESBL肠杆菌科细菌、肠球菌属感染比例增加
  - 选药建议：轻中度选喹诺酮类、第二代头孢菌素；重症选哌拉西林／他唑巴坦等
- 选择泌尿系统中浓度较高的抗菌药物
  - 排泄途径：原形或活性成分经泌尿系统排泄是选药重要因素
  - 推荐药物：喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星）、β - 内酰胺类；呋喃妥因、磷霉素仅用于下尿路感染
- 根据PK／PD特点优化给药方案
  - 上尿路感染合并脓毒症：增加浓度依赖性药物剂量，延长时间依赖性药物滴注时间
  - 细菌生物被膜相关尿路感染：环丙沙星等喹诺酮类疗效优于β - 内酰胺类

细菌性骨和关节感染

定义与分类
- 按感染部位：骨髓炎、关节炎、植入物感染
- 按感染途径：临近接触性感染、直接种植感染、血行播散感染
- 按病程：急性、亚急性和慢性感染
- 特殊类型：糖尿病足感染、术后或创伤后感染、脊椎骨髓炎等
抗菌药物分布
- 有效治疗药物：林可霉素、克林霉素、磷霉素、喹诺酮类、万古霉素；大剂量青霉素类和头孢菌素类也可达到一定浓度
优化给药方案建议
- 根据常见致病菌与耐药特点选药
  - 致病细菌：肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等
  - 选药建议：MSSA感染选苯唑西林等；MRSA感染选万古霉素等
- 选择骨和关节组织中浓度较高的抗菌药物
  - 药物选择：选择浓度高、起效快的杀菌药物，联合用药，初始静脉滴注
  - 糖尿病足治疗：达托霉素有效治疗相关骨关节感染
- 根据PK／PD特点优化给药方案
  - 万古霉素：不推荐围手术期单剂量预防感染
  - 克林霉素：负荷剂量后持续泵入治愈率高

慢性肾功能不全

定义：各种慢性肾脏疾病导致进行性肾功能损害的临床综合征
对抗菌药物PK／PD的影响
- 病理生理改变：含氮代谢产物蓄积，水、电解质和酸碱平衡紊乱
- 对PK的影响：药物排泄减少，半衰期延长，血药浓度升高
优化给药方案推荐意见
- 选择原则：根据肾功能减退程度等因素调整剂量
- 剂量调整原则
  - 正常应用或剂量略减：主要经肝胆系统代谢或排泄的药物
  - 可选用，但剂量需适当减少：主要经肾脏排泄，无或轻度肾毒性的药物
  - 应避免应用，确有指征使用时需监测：有较大毒性，主要经肾脏排出的药物
  - 不宜应用：四环素类（多西环素除外）等
- 依据肌酐清除率与PK／PD特点优化给药方案
  - 给药间隔不变，减少单次剂量：半衰期短的药物和时间依赖性抗生素
  - 延长给药间隔，单次给药剂量不变：半衰期长的药物及浓度依赖性抗菌药物
  - 减少单次剂量和延长给药间隔相结合：糖肽类
  - 终末期肾病：根据CrCl及血液透析参数调整给药方案

慢性肝功能不全

定义：肝脏长期反复受损引起的肝功能异常改变
对抗菌药物PK／PD的影响
- 病理生理改变：肝细胞受损、胆汁排泄等改变
- 对PK的影响：药物蓄积，血药浓度增高
优化给药方案推荐意见
- 选择原则：参考肝功能对药物PK影响和毒性反应可能性
- 避免与慎用有肝毒性的抗菌药物
  - 避免使用：主要经肝脏清除，有毒性反应的药物
  - 正常应用，必要时减量：主要经肝脏清除，无明显毒性的药物
  - 减量应用：经肝、肾双途径清除的药物
  - 不需调整剂量：主要由肾脏排泄的药物
- 依据肝功能损伤程度调整给药方案：Child - Pugh分级调整剂量

肝功能不全时抗菌药物剂量调整

替加环素：轻度、中度无需调整，重度首剂100mg，之后25mg／12h
利奈唑胺：轻度、中度无需调整，重度无资料
甲硝唑：轻度无需调整但监测不良反应，中度减少50％剂量
氧氟沙星：严重肝功能不全时，应≤400mg／d
克拉霉素：剂量调整取决于肾功能，有黄疸或肝损害史者禁用
克林霉素：轻度无需调整，中度监测肝功能
氯霉素：监测血清水平
利福平：监测肝功能
异烟肼：监测肝功能，急性肝病禁用，稳定期肝病谨慎使用并监测
伏立康唑：轻度负荷量不变，维持剂量减半，中度无资料
泊沙康唑：轻度无需调整但密切监测，中度无资料
艾沙康唑：轻度降低维持剂量50％，中度无资料
卡泊芬净：轻度无需调整，中度负荷剂量不变，维持剂量为35 mg/d，重度无资料

低蛋白血症

定义与病因

定义：血清白蛋白＜25g／L
病因：摄入和合成不足（如肝病、营养不良）；消耗和丢失过多（如长期发热、烧伤、肾病综合征），感染患者主要因白蛋白消耗过多

对PK／PD的影响

抗菌药物PB分类：高PB(>70%)、中度PB（70％ - 30％）、低PB（＜30％）
对分布影响：主要影响高PB抗菌药物，使游离药物浓度升高，清除率升高，Vd增加，降低血清药物浓度

优化给药方案建议

抗菌药物选择与给药方案：低PB药物无需调整剂量，给出常用药物应用剂量推荐
TDM与个体化给药：监测血药浓度，重点监测谷浓度，游离浓度更具预测价值，高PB及部分中PB药物治疗危重患者时推荐TDM并监测血浆白蛋白浓度，根据结果调整用药

重症感染、急性器官功能不全对抗菌药物PK／PD的影响与给药方案优化

PK／PD导向的重症患者抗菌药物给药原则

多重因素影响分布：重症患者Vd增加，病情、炎症、低蛋白血症越严重，Vd增加越明显，给出低蛋白血症时中或高蛋白结合率抗菌药物推荐剂量
器官功能及支持治疗影响代谢清除：器官功能异常影响药物代谢清除，器官支持手段影响药物分布清除，需关注PK／PD指数是否达标
剂量个体化调整策略
- 无需调整情况：亲脂性、Vd大药物；低PB药物；功能障碍器官不影响药物代谢清除途径；轻度器官功能障碍对药物代谢清除影响小的情况
- 优化给药策略：监测评估器官功能及支持手段影响，结合多因素决定给药方式等
- PK／PD导向调整：以血药浓度监测计算PK／PD指数，根据靶值调整给药策略，搭建多学科诊疗模式

重症感染或感染性休克

对PK的影响

影响分布：炎症、水肿使Vd增加，亲水性药物更明显；病情越重Vd增加越显著；低蛋白血症致Vd增加；液体复苏不同阶段Vd变化不同
影响清除：血流动力学、低蛋白血症、肝肾功能障碍、器官支持手段影响药物清除
不同感染严重程度靶值：不同感染严重程度对抗菌药物PK／PD靶值要求不同
不同感染部位靶值：不同感染部位抗菌药物PK目标靶值不同

优化使用策略

负荷剂量：亲水性药物增加，亲脂性药物不建议改变
维持剂量：估算总体清除率，根据药物类型计算相关参数，监测血药浓度调整方案
调整给药方式：时间依赖性药物延长给药时间等，浓度依赖性药物增加单次剂量和延长间隔

急性肾功能损伤

对PK的影响

分布：血清蛋白减少使Vd增加，脓毒症AKI多种因素使Vd明显增加
代谢：合并肝功能障碍影响某些抗菌药物代谢
排泄：抗菌药物清除能力降低，排泄时间延长

优化给药方案建议

避免慎用肾毒性药物：建议不使用氨基糖苷类药物
依据肾功能调整：根据内生CrCl调整，可使用改良Jelliffe方程计算CrCl指导剂量调整
脓毒症AKI调整：亲水性药物早期给足够负荷剂量，根据肾功能调整维持剂量；疏水性药物根据肾功能调节

急性肾损伤（AKI）

TDM与个体化给药方案设计必要性
- AKI肾脏功能变化迅速，抗菌药物浓度波动大
- 治疗窗窄、影响肾功能的抗菌药物应重视血药浓度监测
建议
- 病情复杂的AKI合并感染患者，抗菌药物在TDM下使用并调整剂量
急性肾损伤时抗菌药物调整
- 避免与慎用的抗菌药物：庆大霉素、链霉素等
- 根据肌酐清除率（CrCl）水平调整的抗菌药物：氨基糖苷类、碳青霉烯类等
- 无需根据CrCl水平调整剂量的抗菌药物：阿奇霉素、头孢曲松等

急性肝功能损伤

定义与影响
- 定义：无慢性肝病基础，短时间内肝细胞损伤的临床综合征
- 影响：影响药物生物利用度、循环、分布、代谢等
急性肝功能损伤对抗菌药物PK／PD的影响
- 对代谢和清除的影响：肝脏血流和酶活性下降，影响抗菌药物清除
- 对经肝脏排泄的影响：胆汁淤积，影响药物肝内清除和分泌
- 合并肾功能不全的影响：抗菌药物清除明显减少
- 抗菌药物引起的损伤：分为肝细胞型、胆汁淤积型及混合型
优化给药方案的建议
- 避免与慎用有肝毒性的抗菌药物
- 根据Child - Pugh分级指导剂量调整
- 用TDM指导以肝脏为主要清除途径的抗菌药物剂量调整

急性心功能衰竭（AHF）

AHF对抗菌药物PK／PD的影响
- 对血流动力学的影响：分为不同临床类型，影响全身器官功能
- 对抗菌药物排泄的影响：影响清除率和Vd，合并其他器官功能不全影响更大
- 对心脏有不良反应的抗菌药物：可引起心律失常，如Q - T间期延长和TdP

优化给药方案建议

避免与慎用有心脏毒性抗菌药物
- 充分评估危险因素权衡风险及受益
- 使用易致心律失常抗菌药时密切监测
- 控制抗菌药物浓度和滴速
- 减少合并用药
- 警惕心电图校正Q-T间期异常，重新评估方案
依据心功能损伤程度和PK／PD特点优化方案
- 心输出量降低患者调整剂量避免蓄积
- 多种清除途径药物可不予调整
- 低蛋白血症及水肿患者调整亲水性抗菌药剂量
- 亲脂性抗菌药一般无需调整
- 肝肾功能不全及需血液净化技术参考相关章节
抗菌药物TDM与个体化给药方案
- 根据PK／PD特点及药敏结果动态调整方案
- 对治疗窗窄药物进行TDM
- 新型PK／PD软件提供个体化方案

持续肾脏替代治疗（CRRT）

需考虑调整剂量的抗菌药物特性
- 水溶性、PB低、Vd小、相对分子质量小、肾代谢药物需调整
- 非肾代谢、PB高、脂溶性、Vd大、相对分子质量大药物一般不调整
对抗菌药物PK的常见影响因素
- 患者相关因素：年龄、性别等影响PK和PD
- 抗菌药物自身特性及清除途径
  - 自身特性：相对分子质量、Vd、PB、电荷及滤过膜特性影响清除
  - 清除途径：肾清除为主需关注剂量调整，肾外为主影响不大
- CRRT滤器及治疗参数
  - 滤膜特性：孔径、面积、吸附能力、跨膜压影响清除
  - CRRT模式：不同模式对不同药物清除效率有差异
  - CRRT治疗剂量：治疗剂量越大药物清除越快
抗菌药物剂量调整策略
- 根据目标血药浓度计算负荷量
- 根据残余肾功能和治疗剂量推算维持量
  - 参考临床资料初步决定给药方案
  - 推算维持量／给药间隔
  - 参考推荐给药方案
重症感染时行CRRT应开展TDM
- 影响因素多，建议TDM指导个体化方案
- 无法监测时依据残余肾功能与清除率推算调整用药

体外肝脏支持技术

人工肝概述
- 成为肝衰竭治疗有效方法
- 非生物型人工肝是重点，包括TPE、血液吸附等
人工肝对抗菌药物PK／PD的影响
- TPE对抗菌药物清除的影响
  - 与抗菌药物Vd和PB有关
  - TPE参数设置影响清除总量
  - 药物和TPE相关因素决定清除
- 分子吸附再循环系统（MARS）对抗菌药物清除的影响
  - MARS清除毒素效能佳
  - 对PK影响研究少
  - 主要增加PB高抗菌药物清除，与Vd关系不大
  - 持续时间、白蛋白透析总量影响清除
影响：TPE及MARS增加抗菌药物清除，使某些抗菌药物浓度降低
建议：治疗与用药时间拉开，TPE期间尽量不用抗菌药；治疗后按需加量，治疗中TDM；TPE时高PB抗菌药按特定建议用药（如头孢曲松TPE后用，TPE前至少15h等）