定义与临床特征

• 定义：全血细胞减少伴骨髓低增生，无异常浸润和网状纤维增多
• 发病率：欧美约 2/百万/年，东亚为其 2 - 3 倍
• 年龄分布：10 - 25 岁和 > 60 岁两个高峰
• 症状：贫血、皮肤或黏膜出血、视网膜出血致视力障碍，感染较少见
• 病因：多数特发性，部分与药物、感染、遗传有关

诊断所需检查

• 全血细胞计数、网织红细胞计数、血涂片和 HbF 比例：全血细胞减少，淋巴细胞计数常保留，早期可孤立性血细胞减少，尤其血小板减少，贫血伴网织红细胞减少、大细胞增多，血涂片检查排除异常细胞，儿童需测 HbF
• 骨髓检查：骨髓穿刺和活检，骨髓碎片和条索低增生，脂肪间隙明显，造血细胞残留量不等，巨核细胞和粒细胞减少或缺失，无发育异常细胞，淋巴细胞等细胞突出，需优质至少 2cm 骨组织切片
• 疾病严重程度定义：至少符合两项指标（血红蛋白 < 100g/L、血小板计数 < 50x10⁹/L、中性粒细胞计数 < 1.5x10⁹/L），分严重、极严重和非严重三种类型
• 肝功能和病毒学检查：检测肝炎、EBV、HIV 等，考虑 BMT 时评估 CMV 等
• 维生素 B12 和叶酸水平：排除巨幼细胞贫血
• 自身抗体筛查：检测抗核抗体和抗 DNA 抗体
• PNH 克隆检测：流式细胞术检测 GPI 锚定蛋白，尿含铁血黄素检查排除血管内溶血
• 细胞遗传学检查：骨髓细胞遗传学分析，困难时考虑 FISH 分析 5 和 7 号染色体
• 遗传性疾病筛查：检测外周血淋巴细胞染色体断裂排除 Fanconi 贫血，检测基因突变排除先天性角化不良
• 影像学检查：胸片排除感染，腹部超声排查恶性血液病
• 全血细胞减少和骨髓低增生的鉴别诊断：排除低增生性 MDS/AML、低增生性 ALL、毛细胞白血病、淋巴瘤、骨髓纤维化、分枝杆菌感染、神经性厌食或长期饥饿等

支持治疗

输血支持

• 血小板计数 < 10x10⁹/L（发热时 < 20x10⁹/L）预防性输注血小板，维持安全血红蛋白水平和血小板计数，预防同种免疫，血小板无效时筛查 HLA 抗体，使用 HLA 匹配血小板，潜在 BMT 患者输注 CMV 阴性血制品
• 红细胞和血小板输注：潜在骨髓移植候选者和接受抗胸腺细胞球蛋白（ATG）治疗患者常规辐照的必要性不明；考虑使用辐照血液制品的理由：降低移植前致敏风险、预防输血相关移植物抗宿主病（TA - GVHD）；推荐接受免疫抑制治疗患者经验性使用辐照血液成分
• 粒细胞输注：可用于威胁生命的中性粒细胞减少患者的支持治疗；不良反应多，应限于利大于弊的患者

其他支持措施

• 预防出血，如保持口腔卫生、使用氨甲环酸、控制月经过多
• 感染预防：感染风险取决于中性粒细胞和单核细胞计数；严重中性粒细胞减少患者（<0.5x10⁹/L）应隔离，接受预防性抗生素和抗真菌药物治疗；预防性抗生素选择需考虑耐药等问题；抗真菌药物首选伊曲康唑和泊沙康唑；移植患者和接受ATG治疗患者需抗病毒预防；社区患者未接受ATG或骨髓移植，建议使用抗菌漱口水
• 感染治疗：发热需立即住院治疗，遵循当地医院指南；持续发热应早期引入全身性抗真菌治疗；严重系统性感染对抗生素和抗真菌药物无反应，可考虑短期使用G - CSF
• 铁螯合治疗：血清铁蛋白>1000 μg/L时可考虑螯合治疗；皮下注射去铁胺不耐受可考虑静脉注射；口服铁螯合剂去铁酮不常规推荐；新型口服铁螯合剂去铁斯若使用需个体化讨论；对ATG有反应或骨髓移植成功的铁过载患者，放血是标准除铁方法
• 疫苗接种：仅在必要时进行疫苗接种；骨髓移植和ATG治疗后避免使用活疫苗
• 心理和一般支持：为患者、家属和朋友提供心理支持；强调疾病慢性和治疗反应慢的特点；可联系患者支持组织

确定治疗

一般建议

• 感染或出血控制：先治疗感染或控制出血，严重感染时可直接进行 BMT
• 造血生长因子：新诊断患者不单独使用 rHuEpo 或 G - CSF 治疗；目前无有效安全的造血生长因子支持红细胞和血小板计数；不推荐常规使用重组人促红细胞生成素（rHuEpo）；其他造血生长因子使用存在问题，未被推荐；与ATG和环孢素联用的合理性在于降低感染风险和提高免疫抑制治疗反应，但长期高剂量使用有成本和后期克隆性疾病风险；目前不推荐在前瞻性临床试验外常规长期使用G - CSF或其他造血生长因子
• 泼尼松龙：不用于治疗再生障碍性贫血；不推荐使用泼尼松龙单独治疗
• 标准治疗为HLA相同同胞供体的异基因干细胞移植或ATG和环孢素的免疫抑制治疗；治疗前需控制出血和感染

异基因 BMT（HLA相同同胞供体移植）

• 首选条件：年轻（< 40 岁）、严重或极严重再生障碍性贫血且有 HLA 相合同胞供者
• 结果：长期治愈率75 - 90%，移植物失败率4 - 14%，慢性移植物抗宿主病（GVHD）发生率30 - 40%
• 适应证：严重或极严重再生障碍性贫血、<40岁、有HLA相容同胞供体
• 预处理和GVHD预防方案：<30岁患者：高剂量环磷酰胺和ATG，联合环孢素和短程甲氨蝶呤；>30岁患者：40岁以上合适患者可采用降低强度预处理方案
• 干细胞来源和剂量：推荐使用骨髓干细胞，至少3x10⁸有核骨髓细胞/kg，至少3x10⁶/kg CD34⁺骨髓细胞
• 移植后管理：预防晚期移植物失败，密切监测嵌合状态；高剂量环磷酰胺预处理患者生育力通常保留，接受氟达拉滨方案患者需考虑精子或卵母细胞冷冻保存

免疫抑制治疗

• 适应证：适用于非严重且依赖输血患者、> 40 岁严重或极严重患者、无 HLA 相合同胞供者的年轻严重或极严重患者；不适合同胞供者骨髓移植的患者，如非重度再障依赖输血者、有感染风险的非重度再障患者、>40岁的重度或极重度再障患者、无HLA相合同胞供者的年轻重度或极重度患者；有HLA相同同胞供者且依赖输血的非重度再障儿童可考虑骨髓移植；不依赖输血且维持安全血细胞计数的非重度再障患者可先观察
• 标准方案：ATG 和环孢素联合
• 治疗结果：ATG和环孢素联合治疗反应率60 - 80%，5年生存率75 - 85%；影响因素：年龄、绝对网织红细胞计数和绝对淋巴细胞计数与反应相关；复发和克隆性疾病风险：复发率约10%，后期有发生MDS/AML、溶血性PNH和实体瘤的风险
• 药物使用
  • 抗胸腺细胞球蛋白（ATG）：强力免疫抑制药，需密切监测、预防和治疗发热及感染，提供充足血小板输注支持；推荐兔ATG作为一线治疗，用法为通过中心静脉导管每日静脉输注12 - 18小时，共5天，每日剂量1.5瓶/10kg体重；用药前常给予试验剂量，严重全身反应或过敏反应时不能再用该制剂；常见过敏等即时副作用，每次给药前应静脉注射甲泼尼龙和氯苯那敏；治疗期间应维持安全血小板计数，避免与ATG同时输注血小板；患者常需隔离护理，发热需用广谱抗生素治疗；为预防血清病，在每次兔ATG给药前至少30分钟给予静脉注射甲泼尼龙或口服泼尼松龙，剂量依研究而定，每5天减半；血清病通常在ATG治疗开始后7 - 14天发生，发生时应每6小时静脉注射100mg氢化可的松
  • 环孢素：可在ATG治疗第一天开始或泼尼松龙停用后开始，目标血药谷浓度成人150 - 250μg/l，儿童100 - 150μg/l；最大血液学反应后至少持续使用12个月，然后缓慢减量，如每3个月减25mg；用药期间应定期监测血压、肾和肝功能
• 老年患者ATG治疗：决策需谨慎评估和讨论风险，老年患者反应率和生存率低于年轻患者，严重心脏事件风险更高；治疗前应进行医学评估和骨髓检查，排除合并症和低增生性骨髓增生异常综合征（MDS）；不适合ATG治疗的老年患者应给予最佳支持治疗，可考虑环孢素，但建议较低血药谷浓度；氧雄龙对男性可能有用，但女性使用常出现男性化副作用，老年患者使用需谨慎
• 治疗反应定义：新的反应标准已被再障专家委员会接受，反应需至少间隔4周的两次或更多次血细胞计数确认，理想情况是在未接受造血生长因子的患者中测量
• 治疗后随访：治疗后应定期进行全血细胞计数监测复发，以及后期克隆性疾病如阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、MDS和急性髓系白血病（AML）；ATG治疗后3 - 4个月应进行PNH筛查，血细胞计数或血涂片有变化时应进行骨髓检查和细胞遗传学分析；建议每年对所有患者进行PNH筛查

匹配无关供者骨髓移植（MUD BMT）

• 考虑条件：严重再生障碍性贫血、无匹配同胞供者、有匹配无关供者、< 50 岁（或 50 - 60 岁且状态良好）且 ATG 和环孢素治疗失败
• 结果：近年来治疗严重再障的发病率和死亡率有所改善，5年总生存率达65% - 73%；EBMT方案包括氟达拉滨、低剂量环磷酰胺、ATG，联合环孢素和甲氨蝶呤预防移植物抗宿主病（GVHD），2年总生存率73%，但移植失败率18%（>14岁患者35%）；目前EBMT方案对>14岁患者进行了修改，增加2Gy全身照射（TBI），减少ATG剂量以降低移植后EBV淋巴增殖性疾病风险
• 适应证：患者需满足有完全匹配供者、<50岁（50 - 60岁且身体状况良好可考虑）、至少一次ATG和环孢素治疗失败、有严重或极重度再障、移植时无活跃感染或急性出血等条件；先天性再障无HLA匹配同胞供者患者可作为一线治疗，但决策需与患者和家属充分讨论
• 预处理方案：年轻患者推荐方案：环磷酰胺、氟达拉滨、ATG或Campath - 1H、环孢素、甲氨蝶呤；老年患者可考虑增加200cGy TBI并减少ATG使用天数；可根据患者既往ATG暴露情况和中心偏好选择ATG或Campath - 1H，干细胞来源应为骨髓，至少输注3x10⁸有核细胞/kg
• 无关供者搜索时机：有条件进行无关供者移植且无HLA相同同胞供者的严重再障患者，应在首次ATG治疗时进行无关供者骨髓搜索；首次ATG治疗无反应时，儿童和成人可考虑无关供者移植，成人若有特殊原因可优先选择第二次ATG治疗

试验性治疗或临床研究方案

• 其他免疫抑制药物：大剂量环磷酰胺无干细胞支持：因严重毒性和高死亡率，不推荐用于新诊断患者或ATG和环孢素治疗失败患者；霉酚酸酯（MMF）：对难治性再障治疗无效；阿仑单抗（Campath - 1H）：正在前瞻性试验中评估治疗难治性再障的效果
• 氧雄龙：可刺激红细胞生成，与ATG联用可提高反应率，但有肝毒性和男性化副作用，使用时需谨慎监测肝功能和肝脏超声，适用于多次ATG和环孢素治疗失败或不适合标准免疫抑制治疗的患者

特殊情况管理

异常细胞遗传学克隆患者管理

• 再障患者诊断时高达12%可检测到异常细胞遗传学克隆，常见异常包括8三体、6三体、5q - 等
• 除7单体异常外，有异常细胞遗传学克隆但无MDS或AML形态学证据的再障患者，治疗方式与无异常克隆患者相同，不应进行化疗
• 7单体异常患者风险较高，儿童应通知儿科MDS登记处并按MDS治疗
• 有异常细胞遗传学克隆患者应每6 - 12个月进行骨髓检查和细胞遗传学分析，有发育异常或原始细胞增多时可考虑早期骨髓移植

有显著PNH克隆患者管理

• 再障患者可能发展为溶血性PNH，反之亦然
• 有显著PNH克隆（>50%）患者可考虑ATG治疗，治疗期间可通过调整泼尼松龙剂量降低溶血风险
• 严重或频繁急性血管内溶血患者可使用泼尼松龙或口服环孢素，依库珠单抗可减少溶血发作、输血需求和血栓风险
• 仅在发展为严重再障或有多次危及生命静脉血栓形成时，才考虑HLA相同同胞供者骨髓移植
• 无溶血且骨髓低增生的再障患者中检测到小PNH克隆，治疗方式与无PNH克隆患者相同
• 伴显著PNH克隆患者的抗凝决策：显著PNH克隆（粒细胞中>50%）患者开始抗凝决策有争议；部分中心常规对所有患者抗凝；部分中心在以下情况开始抗凝：发生一次静脉血栓后、多普勒超声显示肝静脉血流减少、存在复发性腹痛；血小板计数<50x10⁹/L的再生障碍性贫血患者常规抗凝禁忌
• 相关建议：小PNH克隆在无溶血证据时，可达50%的再生障碍性贫血患者出现；有PNH相关血栓病史，不推荐用ATG（C级推荐；IV级证据）；未移植患者每12个月用流式细胞术筛查PNH

妊娠相关

• 复发风险：妊娠复发风险约 33%；妊娠期再生障碍性贫血复发风险高（33%）
• 情况复杂：妊娠期可能出现再生障碍性贫血，需排查其他原因；终止妊娠或分娩后疾病可能自发缓解，但非所有情况；妊娠期间疾病常进展，既往免疫抑制治疗有效患者妊娠有复发风险；成功异基因骨髓移植后，妊娠似乎不引发疾病复发
• 妊娠结局：近半数妊娠母亲和/或婴儿有并发症；有早产、流产、子痫、产妇死亡等情况；再生障碍性贫血复发率19%，14%分娩时需输血；多数复发或血小板减少患者剖宫产；妊娠期间血常规变化，分娩后1 - 6个月趋于孕前值；孕前血常规正常不能保证妊娠不复发
• 治疗：以支持治疗为主，维持血小板计数 > 20x10⁹/L；妊娠期以支持治疗为主，尽量维持血小板计数>20x10⁹/L（基于BCSH妊娠期ITP治疗指南）；孕期可用环孢素；妊娠期使用环孢素安全；ATG妊娠期危险，有极重度患者晚期使用并娩出健康婴儿案例；需输血或血常规下降时，口服环孢素5mg/kg/天，维持血药浓度150 - 250μg/L（C级推荐；IV级证据），起效需6 - 12周
• 监测与沟通：孕期频繁监测患者及血常规，与产科团队和全科医生密切沟通；分娩方式依产科情况决定

审计建议主题

• 再生障碍性贫血患者辐照血液制品使用
• 输血依赖型再生障碍性贫血患者铁螯合疗法有效性和安全性
• ATG或阿仑单抗预处理方案移植的再生障碍性贫血患者感染并发症比较