引言

• 美国成人高血压患病率 28.6%，约 15%为继发性高血压，儿童继发性高血压超 50%，年轻成人（<40 岁）约 30%
• 继发性高血压病因包括肾脏和内分泌原因，至少 15 种内分泌疾病可能以高血压为首发症状
• 准确诊断内分泌性高血压可为手术治愈或药物治疗提供机会，原发性醛固酮增多症应在多数高血压患者中考虑

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

引言与患病率

• 罕见神经内分泌嗜铬细胞瘤，多产生儿茶酚胺，80% - 85%源于肾上腺髓质，15% - 20%源于交感神经链旁神经节
• 普通人群患病率极低（1.5 - 1.6/10000 人），高血压患者中较高（20 - 60/10000 患者），部分患者群体患病率更高
• 有肾上腺素能和去甲肾上腺素能两种生化表型，与不同基因突变相关，肾上腺素能肿瘤患者阵发性症状可能更多

临床表现

• 症状多样，1/10 患者无症状，尤其是偶然发现肾上腺肿块或家族筛查患者
• 典型三联征为剧烈头痛、多汗、心悸，发作持续数分钟至 1 小时，发作间期症状完全缓解
• 约 35%患者有阵发性高血压，部分患者有严重高血压峰值，可发展为高血压危象，增加心血管急症风险

筛查人群

• 不建议对所有新高血压患者进行常规生化筛查
• 有阵发性体征或症状、偶然发现肾上腺肿块、已知致病基因突变患者、新诊断患者家属应考虑筛查

病例检测试验

• 生化检测应先于影像学检查，初始检测应包括血浆游离或尿分馏甲氧基肾上腺素
• 血浆和 24 小时尿检测诊断准确性无显著差异，尤其是使用液相色谱 - 串联质谱法时
• 其他生化检测如血浆或尿儿茶酚胺、尿香草扁桃酸、尿嗜铬粒蛋白 A 诊断价值较低

分析前条件

• 评估并存的交感神经活动增加的情况，避免假阳性结果
• 采集血浆游离甲氧基肾上腺素血样前，患者应至少仰卧休息 30 分钟，否则可检测 24 小时尿分馏甲氧基肾上腺素
• 测量血浆甲氧基肾上腺素时，血样应收集在肝素化管或含乙二胺四乙酸的管中并立即置于冰上
• 测量 24 小时尿分馏甲氧基肾上腺素时，尿液样本到达实验室后应酸化至 pH 4，测量尿肌酐以验证尿液收集是否完整
• 多种药物可导致假阳性结果，液相色谱 - 串联质谱法受药物分析干扰较小

参考值

• 无

结果解释

• 有症状患者血浆游离或 24 小时尿分馏甲氧基肾上腺素结果正常，可排除嗜铬细胞瘤和副神经节瘤，但无症状患者单次正常结果不能排除
• 血浆游离甲氧基肾上腺素水平超过参考上限 3 倍或 24 小时尿分馏甲氧基肾上腺素水平超过参考上限 2 倍，高度提示存在嗜铬细胞瘤和副神经节瘤
• 结果轻度升高的患者较难分析，应排除假阳性原因，必要时进行后续检测

原发性醛固酮增多症

患病率

• 曾被认为罕见，现被认为是最常见、可治疗和潜在可治愈的高血压形式，占高血压患者至少 5% - 10%，多数患者血钾正常
• 顽固性高血压患者中患病率约 20%，多数患者在 30 - 60 岁被诊断

临床表现

• 多数患者有高血压，程度不一，很少为恶性
• 醛固酮瘤和双侧肾上腺增生患者血压水平差异大，不能据此区分亚型
• 家族性醛固酮增多症 I 型患者高血压常延迟发生，部分患者可早期发病且严重
• 不到 1/4 患者有低钾血症，可伴有夜尿、多尿、肌无力、痉挛、感觉异常和/或心悸
• 阻塞性睡眠呼吸暂停患病率增加，经特定治疗可改善
• 孕期高血压和症状可能改善或恶化

筛查人群

• 多数高血压患者应考虑筛查
• 包括持续血压升高、顽固性高血压、控制血压需 4 种以上降压药、高血压伴低钾血症、肾上腺偶发瘤、阻塞性睡眠呼吸暂停、有早发性高血压或脑血管意外家族史患者，以及患者的一级亲属

病例检测试验

血浆钾

• 仅少数患者有低钾血症，血浆钾作为筛查试验敏感性不足，但低钾血症可作为提示线索

醛固酮/肾素比值

• 最可靠的筛查试验，比肾素测量更特异，比血浆钾或醛固酮测量更敏感
• 多种因素可导致假阳性和假阴性结果，测量前应停用干扰药物，纠正低钾血症，鼓励患者遵循高钠饮食
• 采血时间和姿势会影响比值敏感性，应将其作为筛查试验，多次测量后再决定是否进行确诊试验
• 血浆醛固酮浓度 >10ng/dL 且血浆肾素活性 <1ng/mL/h 应进行确诊试验

其他盐皮质激素过多或效应形式

先天性肾上腺增生

11β - 羟化酶缺乏症

• 患病率：约占先天性肾上腺增生病例的 5%，白人患病率 1/100000，摩洛哥塞法迪犹太人患病率增加
• 临床表现：女孩表现为高血压、低钾血症、痤疮、多毛和男性化，男孩表现为高血压、低钾血症和假性性早熟，约 2/3 患者有轻至中度高血压
• 筛查人群：有高血压、自发性低钾血症、低醛固酮和肾素水平的儿童、青少年和年轻人，尤其是有男性化或假性性早熟表现者
• 病例检测试验：初始筛查测量血中脱氧皮质酮、11 - 脱氧皮质醇、雄烯二酮、睾酮和硫酸脱氢表雄酮水平，升高则进行确诊试验，包括 germline 突变检测

17α - 羟化酶缺乏症

• 患病率：非常罕见，可能 <1/1000000 活产
• 临床表现：46,XY 男性患者表现为假两性畸形或女性表型，46,XX 女性患者表现为原发性闭经
• 筛查人群：有高血压、自发性低钾血症、低醛固酮和肾素水平的儿童、青少年和年轻人，尤其是有原发性闭经和假两性畸形表现者，荷兰门诺派人群患病率增加
• 病例检测试验：初始筛查测量血中雄烯二酮、睾酮、硫酸脱氢表雄酮、17 - 羟孕酮、醛固酮和皮质醇水平应降低，脱氧皮质酮和皮质酮水平应升高，异常则进行确诊试验，包括 germline 突变检测

先天性肾上腺皮质增生症（CAH）

• 临床表现：低钾性碱中毒、高血压、血浆脱氧皮质酮（DOC）浓度升高、肾上腺雄激素分泌增加
• 筛查对象：有高血压、自发性低钾血症、醛固酮和肾素水平低的患者（主要是儿童）
• 检测方法：初始筛查检测血液皮质醇、DOC、11 - 脱氧皮质醇、雄烯二酮、睾酮和硫酸脱氢表雄酮（DHEA - S）水平；24 小时尿皮质醇排泄量；血清促肾上腺皮质激素（ACTH）。确诊需进行种系突变检测

脱氧皮质酮产生肿瘤

• 患病率：纯脱氧皮质酮产生的肾上腺肿瘤非常罕见，通常为大的恶性肿瘤，也有良性腺瘤报道
• 临床表现：部分肿瘤除脱氧皮质酮外还分泌雄激素和雌激素，可导致女性男性化或男性女性化，典型表现为迅速发作的显著高血压伴低钾血症、低醛固酮和肾素水平
• 筛查人群：有高血压、自发性低钾血症、低醛固酮和肾素水平的患者
• 病例检测试验：血浆脱氧皮质酮或尿四氢脱氧皮质酮水平升高，CT 显示大的肾上腺肿瘤可确诊，患者醛固酮分泌通常受抑制

原发性皮质醇抵抗

• 患病率：罕见家族性综合征
• 临床表现：皮质醇分泌和血浆皮质醇浓度增加，但无库欣综合征表现
• 筛查人群：有高血压、低钾血症、低醛固酮和肾素水平，且皮质醇水平异常升高的患者
• 病例检测试验：无明确提及

表观盐皮质激素过多综合征

• 病因：微粒体酶 11β - 羟类固醇脱氢酶 2（HSD11B2）活性受损
• 患病率：HSD11B2 活性降低可能是遗传性的，也可能是甘草酸对酶活性的药理抑制所致。先天性形式是罕见的常染色体隐性疾病
• 临床表现：先天性患者儿童期出现高血压、低钾血症、低出生体重、发育不良、多尿、烦渴和生长迟缓；后天性因摄入甘草根出现高血压和低钾血症；异位促肾上腺皮质激素综合征导致的库欣综合征可引发低钾性高血压
• 筛查人群：先天性缺乏或 HSD11B2 抑制导致表观盐皮质激素过多的患者，有高血压、低钾血症、代谢性碱中毒、低肾素、低醛固酮和正常血浆皮质醇水平；有高血压、低钾血症、低醛固酮和肾素水平的患者
• 病例检测试验：24 小时尿中皮质醇与可的松的异常高比值可确诊；严重促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征中 DOC 水平可能升高

Liddle 综合征：肾小管离子转运异常

• 病因：阿米洛利敏感的上皮钠通道的β或γ亚基的常染色体显性突变
• 患病率：极其罕见，全球报道少于 30 个家族
• 临床表现：上皮钠通道活性增强，患者出现肾钠重吸收增加、钾丢失、高血压和低钾血症，醛固酮和肾素水平低
• 筛查人群：有高血压、自发性低钾血症、醛固酮和肾素水平低的儿童和成人；有高血压伴低钾血症家族史者更可能患病；有高血压、低钾血症、低醛固酮和肾素水平的患者
• 检测方法：低钾性高血压患者醛固酮和肾素水平低时应考虑；排除其他病因后可用阿米洛利或氨苯蝶啶治疗；与表观盐皮质激素过多综合征的鉴别方法包括螺内酯和地塞米松无效、24 小时尿可的松/皮质醇比值正常；可进行临床基因检测

继发性醛固酮增多症和肾血管性高血压

定义与患病率

• 肾血流量减少可引发肾血管性高血压（RVH）；继发性醛固酮增多症是肾素 - 血管紧张素轴激活导致醛固酮水平升高；美国大多数肾动脉狭窄由动脉粥样硬化疾病（约 85%）或纤维肌性发育不良（约 15%）引起；RVH 实际患病率远低于肾动脉狭窄

临床表现

• 肾血管闭塞性疾病导致肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）激活，可出现 RVH、加速/恶性高血压、心功能受损、循环充血、肾实质损伤等

筛查人群

• 药物治疗失败或有循环或肾衰竭风险需要恢复循环的患者

病例检测试验

• 影像学检查：肾动脉双功超声、CT 血管造影、磁共振血管造影、放射性核素闪烁扫描
• 内分泌检测：外周血浆肾素活性、直接肾素质量测量、血浆醛固酮浓度；肾静脉肾素测量可预测血压对血管重建或肾切除术的反应

其他与高血压相关的内分泌疾病

库欣综合征

• 患病率：医源性库欣综合征较常见，内源性库欣综合征罕见；85% 由垂体肿瘤分泌过多 ACTH 引起，称为库欣病；75% - 80% 的患者有高血压
• 临床表现：体重增加、中心性肥胖、满月脸、多血质、脂肪垫、皮肤改变、肌无力、情绪和认知变化、多毛症、高血压等
• 筛查人群：有高血压、向心性肥胖、满月脸、水牛背等表现的患者；有高血压且有库欣综合征临床表现的患者
• 病例检测试验：标准实验室检查可发现空腹高血糖、高脂血症、低钾血症和白细胞增多伴相对淋巴细胞减少；确诊检测包括过夜 1mg 地塞米松抑制试验、午夜唾液皮质醇和 24 小时尿游离皮质醇测量

甲状腺功能障碍

甲状腺功能亢进

• 患病率：女性更常见，患病率为 0.5% - 1.0%；老年人患病率为 0.4% - 2.0%
• 临床表现：多汗、心悸、手抖、体重减轻等；心动过速、高心输出量、收缩压升高、体重减轻、不耐热、肌无力、多汗等
• 筛查人群：有高血压、甲状腺功能亢进症状的患者；有高血压且疑似甲状腺功能亢进的患者
• 病例检测试验：测量甲状腺激素水平；测量促甲状腺激素和游离甲状腺素；全面病史和体格检查；影像学检查和甲状腺自身抗体评估

甲状腺功能减退

• 患病率：亚临床甲状腺功能减退症患病率为 4.3% - 8.5%，显性甲状腺功能减退症患病率为 0.3% - 0.4%；甲状腺功能减退患者高血压（通常为舒张压）频率增加三倍
• 临床表现：乏力、怕冷、体重增加等；嗜睡、思维迟缓、言语缓慢、怕冷、便秘、心动过缓、皮肤干燥、面部和眼睑水肿、舒张压高血压等
• 筛查人群：有高血压、甲状腺功能减退症状的患者；有高血压且有上述特征的患者
• 病例检测试验：测量甲状腺激素水平；测量血清促甲状腺激素和游离甲状腺素；治疗甲状腺激素缺乏可降低血压

高钙血症和原发性甲状旁腺功能亢进

• 患病率：原发性甲状旁腺功能亢进症是高钙血症最常见原因；女性患病率为 0.20%，男性为 0.09%，随年龄增加发病率升高；原发性甲状旁腺功能亢进症患者高血压频率为 10% - 60%
• 临床表现：高钙血症相关症状，如乏力、恶心、呕吐等；多数患者无症状，部分患者有慢性高钙血症症状，如多尿、烦渴、便秘、骨质疏松、肾结石、消化性溃疡病和高血压
• 筛查人群：有高血压、高钙血症症状的患者；有高血压和高钙血症的患者
• 病例检测试验：测量血钙、甲状旁腺激素水平；测量血清甲状旁腺激素和 24 小时尿钙排泄；手术治疗，高血压可能缓解也可能不缓解

肢端肥大症

• 患病率：罕见，每百万人中有 40 - 70 例
• 临床表现：手足增大、面容改变等；生长激素过多导致肢端和软组织过度生长、牙齿咬合不良、关节炎、声音低沉、多汗、皮肤油腻、神经受压、心功能障碍和高血压
• 筛查人群：有高血压、肢端肥大症症状的患者；有高血压且有垂体肿瘤或肢端肥大症典型临床表现的患者
• 病例检测试验：测量生长激素、胰岛素样生长因子 - 1 水平；测量血清胰岛素样生长因子 1；垂体手术是首选治疗方法；降低生长激素可有效治疗高血压

阻塞性睡眠呼吸暂停

• 患病率：约 20% 的成年人有至少轻度睡眠呼吸暂停，1/15 有中度至重度 OSA；男性更常见，绝经后女性患病率增加；与超重或肥胖、2 型糖尿病相关；与高血压密切相关，难治性高血压患者中患病率为 70% - 90%
• 临床表现：打鼾、呼吸暂停、白天嗜睡等；打鼾、呼吸暂停、白天嗜睡、睡眠片段化、夜尿、口干、头痛、疲劳、认知功能障碍、胃食管反流病等
• 筛查人群：有高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停症状的患者；所有高血压患者有相关症状应筛查 OSA，难治性高血压患者应低阈值进行检测
• 病例检测试验：多导睡眠图监测；多导睡眠图是确诊方法，可在睡眠实验室监测或使用家庭睡眠监测系统

内分泌性高血压总体考虑和检测方法总结

• 临床背景很重要，筛查对大多数高血压患者尤其是年轻患者可能是延长生命的关键
• 案例分析：36 岁女性新发性高血压，应排查嗜铬细胞瘤、高钙血症、库欣综合征、OSA、甲状腺功能异常、原发性醛固酮增多症和肾动脉纤维肌性发育不良