血脂与脂蛋白

• 血脂定义：血清中的胆固醇、TG 和类脂等的总称，与临床密切相关的是胆固醇和 TG
• 脂蛋白分类：CM、VLDL、IDL、LDL、HDL 和 Lp(a)
  • CM：血液中颗粒最大、密度最低，主要成分是 TG，空腹 12h 后血清中无 CM，餐后或病理状态下血清可呈白色混浊
  • VLDL：由肝脏合成，TG 含量约占 55％，与 CM 统称富含 TG 的脂蛋白，空腹血清 TG 水平＞3.4mmol／L 时血清呈乳状光泽直至混浊
  • LDL：由 VLDL 和 IDL 转化而来，颗粒中含胆固醇约 50％，是胆固醇主要载体，与 ASCVD 直接相关
  • HDL：主要由肝脏和小肠合成，颗粒最小，脂质和蛋白质各占一半，通过胆固醇逆转运抗动脉粥样硬化
  • Lp(a)：脂质成分类似 LDL，载脂蛋白含 ApoB₁₀₀和 Apo(a)，合成和分解代谢机制了解少
  • 非-HDL-C：除 HDL 以外其他脂蛋白中胆固醇总和，计算公式为非-HDL-C＝TC - HDL-C，是 ASCVD 防治调脂治疗次要目标

血脂检测项目

• 基本项目：TC、TG、LDL-C 和 HDL-C
• 其他项目：Apo A1、Apo B、Lp(a)
  • TC：血液中各种脂蛋白所含胆固醇总和，受年龄、性别、饮食习惯、遗传因素影响，对 ASCVD 危险评估不及 LDL-C 精准
  • TG：受遗传和环境因素影响，个体内及个体间变异大，轻至中度升高反映 VLDL 及其残粒增多，重度升高可伴发急性胰腺炎
  • LDL-C：基本能反映血液 LDL 总量，增高是 ASCVD 主要危险因素
  • HDL-C：通过胆固醇逆转运抗动脉粥样硬化，水平与 ASCVD 发病危险呈负相关
  • Apo A1：可反映 HDL 水平，与 HDL-C 呈明显正相关
  • Apo B：主要反映 LDL 水平，与 LDL-C 呈明显正相关，少数情况可出现高 Apo B 血症而 LDL-C 正常
  • Lp(a)：浓度主要与遗传有关，以 300mg／L 为切点，高于此水平患冠心病危险性增高，是 ASCVD 独立危险因素

血脂合适水平和异常切点

• 适用人群：ASCVD 一级预防目标人群
• 分层标准
  • 理想水平：LDL-C＜2.6(100)
  • 合适水平：TC＜5.2（200），LDL-C＜3.4(130)，非-HDL-C＜4.1(160)，TG＜1.7(150)
  • 边缘升高：TC≥5.2（200）且＜6.2(240)，LDL-C≥3.4（130）且＜4.1(160)，非-HDL-C≥4.1(160)且＜4.9(190)，TG≥1.7(150)且＜2.3(200)
  • 升高：TC≥6.2(240)，LDL-C≥4.1(160)，非-HDL-C≥4.9(190)，TG≥2.3(200)
  • 降低：HDL-C＜1.0(40)

血脂异常分类

• 病因分类
  • 继发性高脂血症：由其他疾病（肥胖、糖尿病等）或药物（利尿剂等）引起
  • 原发性高脂血症：多由基因突变所致，有家族聚集性，如家族性高胆固醇血症、家族性高TG血症
• 临床分类
  • 高胆固醇血症
  • 高TG血症
  • 混合型高脂血症
  • 低HDL - C血症

血脂异常筛查

• 定期检查血脂是防治血脂异常和心血管病的重要措施
• 检测人群：包括ASCVD患者、非ASCVD人群、健康体检人群
• 检测频率：20 - 40岁成年人至少每5年测1次；40岁以上男性和绝经期后女性每年检测；ASCVD患者及其高危人群每3 - 6个月测定；因ASCVD住院患者入院时或入院24h内检测
• 重点对象：有ASCVD病史者、多项ASCVD危险因素人群、早发性心血管病家族史者、皮肤或肌腱黄色瘤及跟腱增厚者

总体心血管危险评估

• 依据ASCVD发病危险采取不同强度干预措施是核心策略
• 评估方法
  • 已诊断ASCVD者为极高危人群
  • 符合特定条件（LDL - C≥4.9mmol/L等）者为高危人群
  • 其他个体按流程评估10年ASCVD总体发病危险
• 中危且年龄＜55岁人群需评估ASCVD余生危险

血脂异常治疗原则

• 根据个体ASCVD危险程度决定是否启动药物调脂治疗
• • 以降低LDL - C水平为首要干预靶点，非 - HDL - C为次要干预靶点
• 设定调脂目标值：极高危者LDL - C＜1.8mmol/L；高危者LDL - C＜2.6mmol/L；中危和低危者LDL - C＜3.4mmol/L
• LDL - C基线值高不能达目标值者，至少降低50％；极高危患者LDL - C基线在目标值以内者，降低30％左右
• 首选他汀类调脂药物，起始用中等强度他汀，必要时联合其他调脂药物

调脂治疗靶点

• 首要靶点：LDL - C
• 次要靶点：非 - HDL - C

调脂目标值设定

• 调脂治疗需要设定目标值
• 不同危险人群LDL - C和非 - HDL - C目标值不同
• LDL - C基线值高难以达标时，至少降低50％；极高危患者LDL - C基线在目标值内，降低30％左右

调脂达标策略

• 首选他汀类调脂药物
• 起始应用中等强度他汀，根据疗效和耐受情况调整剂量，不达标时联合其他调脂药物

其他血脂异常的干预

• TG≥1.7mmol/L时，先非药物干预
• TG轻、中度升高，强调非 - HDL - C达标，可加用贝特类等药物
• 严重高TG血症，首选降低TG和VLDL - C的药物
• HDL - C＜1.0mmol/L，控制饮食和改善生活方式

生活方式干预

• 基础措施
  • 无论是否药物调脂，都需坚持控制饮食和改善生活方式（I类推荐，A级证据）
  • 良好生活方式：心脏健康饮食、规律运动、远离烟草、保持理想体重
• 治疗性生活方式改变要点
  • 控制总能量，满足必需营养
  • 合理选择营养要素构成比例
  • 控制体重，戒烟，限酒
  • 坚持规律中等强度代谢运动

治疗性生活方式改变

• 控制体重
  • 超重或肥胖者能量摄入低于消耗
  • 减少食物总能量，改善饮食结构，增加活动，减体重10%以上
  • 维持健康体重（BMI：20.0 - 23.9kg／㎡）
• 身体活动
  • 每周5 - 7天，每次30min中等强度代谢运动
  • ASCVD患者先进行运动负荷试验
• 戒烟
  • 完全戒烟，避免二手烟
  • 可借助戒烟门诊、热线、药物
• 限制饮酒
  • 中等量饮酒（男20 - 30g乙醇/d，女10 - 20g乙醇/d）可升高HDL - C
  • 高TG血症者少量饮酒也会升高TG
  • 提倡限制饮酒

治疗过程的监测

• 饮食与非药物治疗
  • 开始3 - 6个月复查血脂
  • 达标后每6个月 - 1年复查，长期达标每年复查1次
• 服用调脂药物
  • 首次用药6周内复查血脂、转氨酶和肌酸激酶
  • 达标且无不良反应，每6 - 12个月复查
  • 未达标且无不良反应，每3个月监测
  • 3 - 6个月未达标，调整药物，调整后6周内复查

调脂药物治疗

• 要点提示
  • 他汀类是治疗基石
  • 中等强度他汀为常用药
  • 他汀不耐受等情况考虑联合用药
  • 注意药物不良反应
• 主要降低胆固醇的药物
  • 他汀类
    • 机制：抑制胆固醇合成，上调LDL受体，加速LDL分解，抑制VLDL合成
    • 适用人群：高胆固醇血症、混合性高脂血症和ASCVD患者
    • 国内常用药物：洛伐他汀、辛伐他汀等
    • 疗效：降低TC、LDL - C、ApoB、TG，升高HDL - C
    • 不良反应：肝功能异常、肌肉不良反应、增加新发糖尿病风险、认知功能异常等
  • 胆固醇吸收抑制剂
    • 依折麦布：抑制肠道胆固醇吸收，推荐剂量10mg／d
    • 不良反应：头疼、消化道症状，与他汀联用有转氨酶增高和肌痛
  • 普罗布考
    • 机制：掺入LDL核心，影响脂蛋白代谢
    • 适用人群：高胆固醇血症，尤其是HoFH及黄色瘤患者
    • 不良反应：胃肠道反应、头晕等，严重不良反应为QT间期延长
  • 胆酸螯合剂
    • 机制：阻断肠道胆汁酸中胆固醇重吸收
    • 用法：考来烯胺等
    • 不良反应：胃肠道不适、便秘，影响药物吸收
    • 禁忌证：异常β脂蛋白血症和血清TG > 4.5mmol/L
  • 其他调脂药
    • 脂必泰：复合制剂，轻中度降低胆固醇，不良反应少见
    • 多廿烷醇：调脂作用起效慢，不良反应少见
• 主要降低TG的药物
  • 贝特类
    • 机制：激活PPARα和LPL，降低TG，升高HDL - C
    • 常用药物：非诺贝特等
    • 不良反应：肝脏、肌肉和肾毒性等
    • 疗效：降低高TG伴低HDL - C人群心血管事件危险
  • 烟酸类
    • 机制：抑制脂肪组织激素敏感脂酶活性等
    • 用法：缓释片常用量1 - 2g，1次／d，从小剂量开始
    • 不良反应：颜面潮红、肝脏损害等
    • 疗效：早期研究显示可改善心血管预后，现欧美多国淡出市场
  • 高纯度鱼油制剂
    • 主要成份：n - 3脂肪酸
    • 用法：每次0.5 - 1.0g，3次／d
    • 不良反应：消化道症状，少数转氨酶或肌酸激酶升高，偶见出血倾向
    • 疗效：早期研究显示可降低心血管事件，未被后续试验证实
• 新型调脂药物
  • 微粒体TG转移蛋白抑制剂
    • 洛美他派：治疗HoFH，降低LDL - C约40%，不良反应为转氨酶升高或脂肪肝
  • 载脂蛋白$B_{100}$合成抑制剂
    • 米泊美生：治疗HoFH，降低LDL - C 25%，常见不良反应为注射部位反应

PCSK9抑制剂

• 作用机制：抑制PCSK9，阻止LDL受体降解，促进LDL-C清除
• 常用药物：alirocumab、evolocumab和bococizumab
• 效果：降低血清LDL-C水平，改善其他血脂指标
• 上市情况：欧盟和美国批准evolocumab与alirocumab上市，国内处于临床试验阶段

调脂药物联合应用

• 优势：提高血脂控制达标率，降低不良反应发生率
• 联合方案
  • 他汀与依折麦布：协同作用，降低LDL-C，不增加不良反应，适用于中等强度他汀治疗不达标或不耐受者
  • 他汀与贝特：更有效降低LDL-C和TG，升高HDL-C，降低sLDL-C，但需重视安全性
  • 他汀与PCSK9抑制剂：欧美用于治疗严重血脂异常，更大程度降低LDL-C
  • 他汀与n-3脂肪酸：治疗混合型高脂血症，不增加不良反应，能否减少心血管事件待探索

血脂异常治疗的其他措施

脂蛋白血浆置换

• 适用人群：FH尤其是HoFH患者
• 效果：降低LDL-C，消退皮肤黄色瘤
• 治疗频率：最佳每周1次，现多每2周1次
• 副作用：价格昂贵，有感染风险，副作用发生率降低

肝移植和其他手术治疗

• 肝移植：改善LDL-C，但弊端多，临床极少应用
• 部分回肠旁路手术和门腔静脉分流术：极严重纯合子FH患者可考虑

特殊人群血脂异常的管理

糖尿病

• 血脂异常表现：TG升高，HDL-C降低，LDL-C升高或正常
• 治疗原则：根据心血管疾病危险程度确定LDL-C目标，首选他汀类，可联合贝特类

高血压

• 调脂治疗：根据危险程度确定目标值，中等危险者启动他汀治疗，联合降压药效果更显著

代谢综合征

• 定义：多种危险因素集结发病的临床征候群
• 诊断标准：具备3项或更多项特定指标
• 防治目标：预防ASCVD和2型糖尿病
• 治疗目标：LDL-C、TG、HDL-C达到特定水平

慢性肾脏疾病（CKD）

• 治疗目标：根据病情程度确定LDL-C和非-HDL-C目标
• 治疗方案：推荐中等强度他汀，必要时联合胆固醇吸收抑制剂，需评估风险获益

家族性高胆固醇血症（FH）

• 临床特征：血清LDL-C明显升高，早发冠心病
• 治疗要点：全面生活方式改变，长期他汀治疗，可联合用药，必要时脂蛋白血浆置换

卒中

• 治疗建议：非心原性缺血性卒中或TIA患者，推荐他汀治疗，根据LDL-C水平确定目标值

高龄老年人

• 注意事项：注意药物相互作用和不良反应，剂量个体化，不特别推荐靶目标

临床血脂测定建议

受试者准备及标本采集与处理

• 减少可控因素影响：稳定代谢状态，避免剧烈活动，禁食，规范采血和标本处理

测定方法选择

• 血清TC测定：建议酶法
• 血清TG测定：建议酶法，必要时消除游离甘油影响
• 血清HDL-C测定：建议匀相法

血清LDL - C测定

• 测定方法
  • 超速离心法、电泳法、色谱法、公式计算法、沉淀法、匀相法等
  • 常规主要方法：公式计算法、沉淀法、匀相法
  • 公式计算法：Friedewald公式，TG低于2.8mmol／L有一定可靠性，不能用于TG>4.5 mmol/L或异常脂蛋白血症标本，结果受TC、TG和HDL - C测定质量影响
  • 沉淀法：特异性有限且操作繁琐，应用不广泛
  • 匀相法：我国目前主要方法，包括清除法等，可分析高TG样品，部分方法有特异性问题
• 建议：常规采用匀相法测定

血清Apo A1、Apo B和Lp（a）测定

• 测定原理：基于免疫化学原理
• 早期方法：免疫电泳法等，操作复杂，分析性能有限，现已少用
• 目前主要方法：免疫比浊法，包括透射比浊法和散射比浊法，使用方便，分析性能良好，部分Lp（a）测定方法有特异性问题
• 建议：采用免疫比浊法常规测定

分析系统选择

• 分析系统类型
  • 按自动化程度：全自动、半自动、手工分析系统，建议采用全自动分析系统，适宜时可用半自动分析系统
  • 按仪器、试剂和校准物来源：封闭系统、开放系统、组合系统，可根据实验室情况选择
• 分析系统质量技术指标
  • 精密度、正确度和准确度
    • 精密度：用变异系数表示，各指标有相应要求
    • 正确度：用偏倚表示，各指标有相应范围
    • 准确度：用总误差表示，由精密度和正确度决定，各指标有相应要求
  • 特异性：分析系统应只作用于目标血脂指标，部分脂蛋白和载脂蛋白分析系统可能有问题
  • 校准：校准物定值应使结果可溯源到参考系统
  • 检测范围：各血脂指标有相应覆盖范围
• 分析系统性能验证：新选用系统用于临床检验前应验证，方法参阅行业标准或文献
• 血脂分析：用经过验证的系统按规定程序操作

质量控制和保证

• 规定工作条件和程序，部门间密切沟通，减小分析前因素影响
• 选用可靠方法和分析系统，尽量保持同种，不宜频繁更换
• 进行内部质量控制，选用适宜质控品，每批检验至少分析一次
• 定期参加室间质量评价计划

结果报告与解释

• 以法定计量单位报告结果，必要时给出传统单位结果
• 报告注明主要医学决定水平
• 解释结果考虑分析变异和个体内生物学变异，医学决定水平附近根据多次结果判断